Candesartana cilexetila : um candidato a bioisenção e ao programa farmácia popular do Brasil?

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Campos, Débora Priscila de
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11413
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
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spelling Candesartana cilexetila : um candidato a bioisenção e ao programa farmácia popular do Brasil?Medicamentos genéricos - Candesartana cilexetilaPrograma Farmácia Popular do BrasilBiofarmacêutica - sistema de classificaçãoSolubilidadePermeabilidadePrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.O Programa Farmácia Popular do Brasil foi desenvolvido pelo Ministério da Saúde com o intuito de ampliar o acesso da população a medicamentos considerados básicos e essenciais e atualmente distribui gratuitamente medicamentos, preferencialmente genéricos, para o tratamento da hipertensão arterial. Dentre eles encontra-se a losartana, membro da classe dos antagonistas dos receptores de angiotensina II. Porém, diversos estudos publicados demonstraram a superioridade de outros representantes desta classe sobre a losartana, especialmente a candesartana cilexetila, um pró-fármaco. Para propor a inserção da candesartana cilexetila no Programa, contribuir para o registro de novos medicamentos genéricos do pró-fármaco e avaliar a sua solubilidade em condições fisiológicas, visto que dados da literatura a este respeito são controversos, o presente trabalho visa avaliar a solubilidade e permeabilidade da candesartana cilexetila, bem como, sua dissolução a partir de produtos sob a forma farmacêutica comprimidos, comparando os resultados experimentais com as informações obtidas da literatura e da Química Quântica para subsidiar sua classificação de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Para tal foi desenvolvido e validado um método por cromatografia à líquido de alta eficiência empregando coluna C18 (50 x 4,6 mm d.i., 5,0 μm), fase móvel composta por acetonitrila e água acidificada com ácido acético 0,1 % (60:40 v/v), vazão de 1,2 mL/min e detector de fluorescência. O método demonstrou ser seletivo, linear nas faixas de 0,4-1,4 μg/mL (pH 1,2), 0,5-1,8 μg/mL (pH 6,8) e 1,0-25,0 μg/mL (pH 6,8 com polissorbato 20), preciso, exato e robusto quando mantidas as condições cromatográficas demonstrando assim ser adequado para a quantificação do pró-fármaco nos testes de solubilidade e dissolução. A solubilidade em equilíbrio da candesartana cilexetila foi avaliada em meios tamponados no intervalo de pH entre 1,2 e 6,8 sendo de 0,42 μg/mL no meio pH 1,2 e 0,66 μg/mL no meio pH 6,8. A razão entre a maior dose terapêutica e a solubilidade proporcionaram os valores 76.190,48 mL e 48.484,85 mL, que apontaram a candesartana cilexetila como de baixa solubilidade. Os resultados da Química Quântica demonstraram que dois grupos principais estão envolvidos na solvatação da candesartana cilexetila, o benzimidazol e o tetrazol-bifenil. A biodisponibilidade absoluta de 14 % relatada na literatura para o fármaco permite classificar a candesartana cilexetila como de baixa permeabilidade. Desta forma podendo inferir que o pró-fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, o que inviabiliza a possibilidade de bioisenção de novos produtos. No mercado nacional são encontrados 15 medicamentos contendo candesartana cilexetila na dose de 16 mg, a maioria dos produtos possui o excipiente polietilenoglicol que conhecidamente apresenta efeito inibidor sobre a glicoproteína-P, podendo deste modo interferir na sua absorção, por competir com o sítio de ligação desta proteína de membrana. Destes 15 medicamentos, dois (referência e genérico) foram selecionados e comparados quanto aos perfis de dissolução, que demonstraram ser estatisticamente diferentes, p < 0,05. Quanto ao Programa Farmácia Popular do Brasil, foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do seu histórico e critérios utilizados para a inclusão de produtos no elenco de medicamentos distribuídos e espera-se com estes dados contribuir para a sua ampliação ou avaliação da possibilidade ou não de inserir a candesartana cilexetila neste elenco.The Popular Pharmacy Program in Brazil was developed by the Brazilian Ministry of Health with the aim of increasing the population's access to basic and essential medicines. Currently it distributes drugs free of charge, preferably generics, for the treatment of arterial hypertension. Among them is losartan, a member of the class of angiotensin II receptor antagonists. However, several studies demonstrated the superiority of other representatives of this class over losartan, especially candesartan cilexetil, a prodrug. In order to propose the insertion of candesartan cilexetil in the Program, to contribute to the registration of new generic drugs of the prodrug and to evaluate its solubility under physiological conditions, since literature data on this topic is controversial, the present work aims to evaluate the solubility and permeability of candesartan cilexetil, as well as its dissolution from tablets, comparing the experimental results with the information obtained from literature and Quantum Chemistry to subsidize its classification according to the Biopharmaceutical Classification System. For this a high performance liquid chromatography method was developed and validated using a C18 column (50 x 4.6 mm i.d., 5.0 μm), mobile phase composed of acetonitrile and water acidified with 0.1 % acetic acid (60:40 v/v), flow rate of 1.2 mL/min and fluorescence detector. The method has demonstrated to be selective, linear at the range of 0.4-1.4 μg/mL (pH 1.2), 0.5-1.8 μg/mL (pH 6.8) and 1.0-25.0 μg/mL (pH 6.8 with polysorbate 20), precise, accurate and robust when maintained under the chromatographic conditions thus demonstrating to be suitable for the quantification of the prodrug in the solubility and dissolution tests. The equilibrium solubility of candesartan cilexetil was evaluated in buffered media in the pH range between 1.2 and 6.8, being 0.42 μg/mL in pH 1.2 and 0.66 μg/mL in pH 6.8. The ratio between the highest therapeutic dose and the solubility provided the values of 76,190.48 mL and 48,484.85 mL, which indicated the candesartan cilexetil has low solubility. The results of Quantum Chemistry demonstrated that two are the main groups involved in the solvation of candesartan cilexetil, benzimidazole and tetrazol-biphenyl. The absolute bioavailability of 14 % reported in the literature for the drug allows to classify candesartan cilexetil as low permeability. Thus, it can be inferred that the prodrug belongs to class IV of the Biopharmaceutical Classification System, which makes the possibility of biowaiver of new products unfeasible. In the national market 15 drugs containing candesartan cilexetil in the dose of 16 mg are found, most of the products have the excipient polyethyleneglycol, which is known to have an inhibitory effect on the P-glycoprotein, thus being able to interfere with the prodrug absorption by competition for the site of ligation of this membrane protein. Of these 15 drugs, two (reference and generic) were selected and compared for the dissolution profiles, which show to be statistically different, p <0.05. As for the Popular Pharmacy Program in Brazil, a bibliographic survey was carried out regarding its history and criteria used for the inclusion of products in the list of distributed drugs and it is expected that these data contribute to its expansion or evaluation of the possibility or not of inserting the candesartan cilexetil in this list.Souza, Jacqueline deBarcellos, Neila Marcia SilvaFernandes, ChristianGurgel, Leandro Vinícius AlvesSouza, Jacqueline deCampos, Débora Priscila de2019-06-04T16:50:07Z2019-06-04T16:50:07Z2017info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfCAMPOS, Débora Priscila de. Candesartana cilexetila : um candidato a bioisenção e ao programa farmácia popular do Brasil? 2017. 122 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11413Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 31/05/2017 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2019-06-04T16:50:07Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/11413Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332019-06-04T16:50:07Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
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