Valsartana : um candidato a bioisenção?
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| Data de Publicação: | 2017 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Repositório Institucional da UFOP |
| Texto Completo: | http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11623 |
Resumo: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto. |
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Valsartana : um candidato a bioisenção?Sistema de Classificação BiofarmacêuticaBioisençãoSolubilidadePermeabilidadeValsartanaPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.Para comprovação da possibilidade de intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares com o referência, estes devem passar por estudos in vivo de bioequivalência. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) é utilizado como ferramenta regulatória, visando a possibilidade de substituição destes estudos in vivo por estudos in vitro (bioisenção). A valsartana, fármaco anti-hipertensivo da classe dos antagonistas de angiotensina II (ARA II), apresenta ampla divergência quanto a sua classificação segundo o SCB. Assim, este trabalho visa a obtenção de informações para a definição de sua classificação e, consequentemente, segura discussão sobre a possibilidade ou não de sua bioisenção. Um método por CLAE empregando coluna C18, fase móvel composta por acetonitrila: ácido acético 0,1% (v/v) em água (52: 48), fluxo de 1,0 mL/min foi desenvolvido para a quantificação da valsartana nos meios: fluido gástrico simulado sem enzimas FGSSE (pH=1,2), tampão acetato TA (pH=4,5) e suco entérico simulado sem enzimas SESSE (pH=6,8). Foram validados dois intervalos de concentração devido a diferentes estudos, que demonstraram seletividade, linearidade entre 2 a 12 μg/mL (pH=1,2), 10 a 60 μg/mL (pH=4,5) e 10 a 400 μg/mL (pH=6,8) (Intervalo 1) e 0,5 a 6 μg/mL (pH=1,2) e 2 a 40 μg/mL (pH=4,5) (Intervalo 2), precisão (DPR < 5%) e exatidão de 95 a 105%. A solubilidade foi determinada pelo método da agitação orbital em frascos (em equilíbrio) e por dissolução intrínseca (cinética). De acordo com os resultados obtidos com o primeiro método a valsartana apresentou alta solubilidade (9,21 mg/mL) no meio SESSE (pH=6,8), sendo a razão entre a maior dose (320 mg) e a solubilidade D/S < 250 (34,75) e baixa solubilidade nos meios FGSSE pH=1,2 (0,08 mg/ mL) e TA pH=4,5 (1,23 mg/mL), com razão D/S ≥ 250 (3991,60 e 259,48, respectivamente). Os resultados obtidos por ambos os métodos foram equivalentes. A velocidade de dissolução intrínseca (VDI) foi de 0,6073 mg/min/cm2 no meio SESSE (pH=6,8), 0,0074 mg/min/cm2 no FGSSE (pH=1,2) e 0,0726 mg/min/cm2 no TA (pH=4,5). Foram avaliados os perfis de dissolução de três produtos contendo valsartana disponíveis no mercado brasileiro. Somente os produtos A (referência) e C (similar) no meio SESSE (pH=6,8) apresentaram dissolução muito rápida (85% em 15 minutos) e não houve diferença significativa entre eles. Dados de permeabilidade in vivo e in vitro foram identificados por revisão da literatura; a permeabilidade in silico foi determinada pelos programas computacionais Molinspiration e MarvinSketch. De acordo com estes dados, considerando principalmente os estudos in vivo, em que a fração absorvida foi < 85%, a valsartana foi definida como de baixa permeabilidade. Assim, os resultados obtidos levam à conclusão de que a valsartana é classificada como fármaco classe IV do SCB (baixa solubilidade e permeabilidade), não sendo um fármaco candidato a bioisenção.To prove the possibility of interchangeability of generic and similar drugs with the reference these must undergo in vivo bioequivalence studies. The Biopharmaceutical Classification System (BCS) it is used as a regulatory tool, aiming the possibility of replacing in vivo studies with in vitro studies (biowaiver). Valsartan, an antihypertensive drug of the class of angiotensin II receptor antagonists (ARA II), presents wide divergence concerning its classification according to the BCS. Thus, this work aims at obtaining additional information in order to contribute to the definition of its classification according to the BCS and to subsidize an appropriate discussion of biowaiver’s possibility. An HPLC method employing C18 column, mobile phase composed of acetonitrile: 0.1% (v/v) acetic acid in water (52:48) and flow rate of 1.0 mL/min was developed for the quantification of valsartan in the media: simulated gastric fluid without enzymes (pH=1.2), acetate buffer (pH=4.5) and simulated intestinal fluid without enzymes (pH=6.8). The method was validated in two ranges due different studies, and showed selectivity, linearity between 2 to 12 μg/mL (pH =1.2), 10 to 60 μg/mL (pH=4.5) and 10 to 400 μg/mL ( pH=6.8) (Interval 1) and 0.5 to 6 μg/mL (pH=1.2) and 2 to 40 μg/mL (pH = 4.5) (Interval 2), precision with RSD of 5 % and accuracy from 95 to 105%. Solubility was determined by shake-flask method (in equilibrium) and by intrinsic dissolution (kinetics). According to the results obtained with the first method, valsartan presented high solubility of 9.21 mg/mL in the buffer (pH=6.8), the ratio between the highest dose (320 mg) and the solubility D/S < 250 (34.75) and low solubility in the buffers pH=1.2 (0.08 mg/mL) and pH=4.5 (1.23 mg/mL), with D/S ratio ≥ 250 (3991.60 and 259.48, respectively). The results obtained with both methods were equivalent. The intrinsic dissolution rate was 0.6073 mg/min/cm2 in the pH=6.8, 0.0074 mg/min/cm2 in pH=1.2 and 0.0726 mg/min/cm2 in pH=4.5. The dissolution profiles of three valsartan-containing products available in the Brazilian market were evaluated. Only products A (reference) and C (similar) in pH=6.8 showed very rapid dissolution (85% in 15 minutes) and there was no significant difference between them. In vivo and in vitro permeability data were identified by literature review. The in silico permeability was determined by the computational programs Molinspiration and MarvinSketch. According to these data, considering mainly the in vivo studies, in which the absorbed fraction was < 85%, valsartan was classified as low permeability drug. Therefore, the results obtained lead to the conclusion that valsartan is classified as BCS class IV drug (low solubility and permeability), and so not a candidate for biowaiver.Barcellos, Neila Marcia SilvaSouza, Jacqueline deFernandes, ChristianVieira Filho, Sidney AugustoBarcellos, Neila Marcia SilvaCastro, Lara Maria Lopes de2019-07-03T15:31:03Z2019-07-03T15:31:03Z2017info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfCASTRO, Lara Maria Lopes de. Valsartana: um candidato a bioisenção?. 2017. 139 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2017.http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11623Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 26/06/2018 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2020-04-03T21:10:41Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/11623Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332020-04-03T21:10:41Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false |
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