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Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 4-tiazolidinonas para o tratamento da doença de Chagas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: OLIVEIRA FILHO, Gevanio Bezerra de
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
dARK ID: ark:/64986/0013000008rdn
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27693
Resumo: A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, a qual afeta entre 7 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. O Benzonidazol é o único fármaco aprovado para o tratamento durante a fase aguda e crônica assintomática, contudo não é eficaz durante a fase crônica sintomática. Desta maneira, o desenvolvimento de novos fármacos úteis para o tratamento da doença de Chagas é necessário. O objetivo deste trabalho foi identificar fármacos tripanocidas, o planejamento estrutural e a síntese de inéditas aril-4-tiazolidinonas (26a–o) e seus análogos estruturais do tipo 5-benzilideno-4-tiazolidinonas (27a–z e 27α–γ) foram realizado. As aril-4-tiazolidinonas e 5-benzilideno-4-tiazolidinonas foram planejadas com intuito de identificar compostos tão potentes em inibir o parasito quanto os compostos protótipos (4-tiazolidinonas 5-7). Almejamos também compreender a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi para essa classe de 4-tiazolidinonas e por isso, foram realizadas modificações na porção aril da série (26a-o), alternando os substituintes cloro nas posições 2,4; 2,5 e 2,3,4 do anel; bem como substituintes diversos foram inseridos na posição C5 do anel heterocíclico (metil, etil, isopropil, fenil). Para série (27a–z e 27α–γ) fixamos o anel 3,4-diclorobenzil e fizemos modificações especificamente na posição C5 do anel 4-tiazolidinona (anéis aromáticos com substituintes orto, meta, para e policíclicos como o naftil, antracenil, bifenil ou heterocíclicos como piridinil). Os compostos (26a–o, rend: 37-84%) e (27a–z e 27α–γ, rend: 10-93%) foram sintetizados e caracterizados por RMN ¹H e ¹³C, IV, AE e massas. Os compostos (26e CC₅₀= 14 μM, e 26m CC₅₀= 12 μM) foram os mais ativos das séries, demonstraram ser equipotentes ao Bdz, possuindo o (2,4-dicloro e fenila) e (2,3,4-tricloro e etila) como substituintes, respectivamente. O composto (27z CC₅₀= 26 μM), duas vezes menos potente que o Bdz, possui um grupo ferrocenil como substituinte. Esses compostos apresentaram baixa toxicidade para células de linhagem (L929) e para células do músculo cardíaco de camundongos (cardiomiócitos – tecido mais afetado pela infecção por T. cruzi). Esses resultados comprovam a atividade tripanocida e seletividade dessa classe de heterocíclicos, e demonstra que deve ser ainda mais estudada em busca de novos protótipos a fármacos antichagásicos, com maior seletividade e atividade.
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O objetivo deste trabalho foi identificar fármacos tripanocidas, o planejamento estrutural e a síntese de inéditas aril-4-tiazolidinonas (26a–o) e seus análogos estruturais do tipo 5-benzilideno-4-tiazolidinonas (27a–z e 27α–γ) foram realizado. As aril-4-tiazolidinonas e 5-benzilideno-4-tiazolidinonas foram planejadas com intuito de identificar compostos tão potentes em inibir o parasito quanto os compostos protótipos (4-tiazolidinonas 5-7). Almejamos também compreender a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi para essa classe de 4-tiazolidinonas e por isso, foram realizadas modificações na porção aril da série (26a-o), alternando os substituintes cloro nas posições 2,4; 2,5 e 2,3,4 do anel; bem como substituintes diversos foram inseridos na posição C5 do anel heterocíclico (metil, etil, isopropil, fenil). 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Esses resultados comprovam a atividade tripanocida e seletividade dessa classe de heterocíclicos, e demonstra que deve ser ainda mais estudada em busca de novos protótipos a fármacos antichagásicos, com maior seletividade e atividade.FACEPEChagas disease is a parasitic infection caused by protozoan T. cruzi, which affects around 7 to 8 million people worldwide. Benznidazole is the sole drug approved for treatment during the acute and asymptomatic chronic phases, however it has no efficacy during the symptomatic chronic phase. Therefore, the development of new medicines is needed. To identify new trypanocidal compounds, we performed a structural planning and synthesis of new aryl-4-thiazolidines (26a-o) and their structurally-related analogs such as the 5-benzilidene-4-thiazolidines (27a–z e 27α–γ). Aryl-4-thiazolidines (26a-o) and 5-benzilidene-4-thiazolidines (27a–z e 27α–γ) were designed with the aim to identify more potent trypanocidal agents than the aryl-4-thiazolidines (5-7). We also aimed to understand the structure-anti-T. cruzi activity relationships for this class of thiazolidines. To this end, modifications were made in the aryl moiety of the series (26a-o) alternately chlorine substituents in positions 2,4; 2,5 and 2,3,4 ring; and various substituents have been inserted at the C5 position of the heterocycle ring (methyl, ethyl, phenyl). For series (27a–z e 27α–γ) pinned 3,4-dichlorobenzyl ring and modifications made specifically at the C5 position of the 4-thiazolinone ring (with various substituents in position 4 of the ring benzilidenes and inserting aromatics substituted ortho, meta and para, and polycyclic aromatic such as naphthyl, anthracenyl, biphenyl or heterocyclic groups such as pyridyl). Compounds (26a-o, yield: 37-84%) and (27a-z and 27α–γ, yield: 10-93%) were synthesized and characterized by ¹H and ¹³C NMR, IV, EA and mass. The compounds (26e EC₅₀ = 14 μM, and 26m EC₅₀ = 12 μM) were the most powerful the series, shown to be equipotent to Bdz, they have (2,4-dichloro and phenyl) and (2,3,4-trichloro and ethyl ) as substituents respectively. The compound 27z, which was two times less potent than Bdz, has a ferrocenyl group as the substituent. These compounds had low toxicity to (L929) and to cardiac muscle cells of mice (cardiomyocytes - tissue most affected by T. cruzi infection). These results confirm the activity and selectivity of this class of heterocyclics, and further studies seeking for new prototypes for antichagasic drugs with greater selectivity and activity are warranted.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias FarmaceuticasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessDoença de ChagasTrypanosoma cruziDesenho de drogasTiossemicarbazonasTiazolidinasPlanejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 4-tiazolidinonas para o tratamento da doença de Chagasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILTESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdf.jpgTESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1380https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/27693/5/TESE%20Gevanio%20Bezerra%20de%20Oliveira%20Filho.pdf.jpge6e8c935ab29a04b174da907a8a0f487MD55ORIGINALTESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdfTESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdfapplication/pdf5033481https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/27693/1/TESE%20Gevanio%20Bezerra%20de%20Oliveira%20Filho.pdfe39ef8c02c9714792b205e25fca6b193MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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