Avaliação da atividade anticâncer e mecanismo de ação de derivados imidazolidínicos
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/50777 |
Resumo: | O câncer é um grave problema de saúde pública em escala mundial, sua incidência tem aumentado devido à crescente exposição da população a fatores de risco e ao aumento da expectativa de vida. A quimioterapia é a modalidade de tratamento que atua de maneira sistêmica e a mais empregada, contudo, sabe-se que a maioria dos agentes quimioterápicos podem acarretar diferentes graus de toxicidade em células normais. O que torna necessário o desenvolvimento de novas terapias. Nesse contexto os derivados imidazolidínicos são agentes heterocíclicos importantes, devido a sua capacidade de apresentar efeitos biológicos já conhecidos, como anticonvulsivante, antiparasitário, imunomodulador e, especialmente, anticâncer. Baseado nisso, o presente estudo avaliou a atividade anticâncer in vitro de dez novos derivados imidazolidínicos e seus possíveis mecanismos de ação. Na avaliação in silico através da plataforma SwissADME e SwissTarget, todas as moléculas apresentam alta polaridade, boa solubilidade em água, ausência de violações dos princípios de Lipinski, e características de bioatividade, estas sugerem a possibilidade de aplicações anticâncer. Foi observado nos resultados in sílico que todas as moléculas possuem alta absorção gastrointestinal e excreção renal, e possuem as proteínas do tipo quinases como alvos com os quais têm maior afinidade. No ensaios in vitro, frente as PBMCs todos os derivados imidazolidínicos não apresentaram citotoxicidade com concentrações iguais e menores que 100μM, apresentando viabilidade celular superior a 100%. Frente às células tumorais de câncer de próstata (Du145), câncer de pâncreas (MiaPACA2) o composto LPSF/MG-2 apresentou CI50 entre 17,19 ± 1,11μM a 45,92μM ±1,31, respectivamente. O composto LPSF/MG-3 apresentou CI50 de 65,64μM na linhagem de câncer de pâncreas (Panc1). A molécula de LPSF/MG-4 apresentou CI50 de 29,9± 2,3μM na linhagem Du145. A molécula LPSF/MG-7 apresentou atividade para todas as linhagens pesquisadas com concentrações CI50 entre 13,92± 2,3μM a 55,93 ± 3,1μM,sendo observado efeito significativo de retardo da migração celular, redução da formação de clones pelos compostos LPSF/MG-2, LPSF/MG-3 e LPSF/MG-7 nas respectivas linhagens celulares. Identificou-se ainda que os compostos LPSF/MG-2 e LPSF/MG-7 foram capazes de causar a parada do ciclo celular na fase Sub-G0 e induzir morte celular. No ensaio de docking molecular foi evidenciado a interação da LPSF/MG-7 com sítio ativo da proteína alvo VEGFR2. No Ensaio de RTqPCR em estudos primários a esta pesquisa foram evidenciados que a molécula de LPSF/MG-7 demonstrou maior expressão da Caspase 3 e 7, assim como das moléculas pro-apoptóticas BID e BAX. Assim, os derivados sintetizados e aplicados neste estudo são estruturas com atividade anticâncer, se destacando a LPSF/MG-2 e LPSF/MG-7 com resultados interessantes, que sugerem potencial para aprofundamento de ensaios e possíveis aplicações terapêuticas como novas moléculas anticâncer. |
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A quimioterapia é a modalidade de tratamento que atua de maneira sistêmica e a mais empregada, contudo, sabe-se que a maioria dos agentes quimioterápicos podem acarretar diferentes graus de toxicidade em células normais. O que torna necessário o desenvolvimento de novas terapias. Nesse contexto os derivados imidazolidínicos são agentes heterocíclicos importantes, devido a sua capacidade de apresentar efeitos biológicos já conhecidos, como anticonvulsivante, antiparasitário, imunomodulador e, especialmente, anticâncer. Baseado nisso, o presente estudo avaliou a atividade anticâncer in vitro de dez novos derivados imidazolidínicos e seus possíveis mecanismos de ação. Na avaliação in silico através da plataforma SwissADME e SwissTarget, todas as moléculas apresentam alta polaridade, boa solubilidade em água, ausência de violações dos princípios de Lipinski, e características de bioatividade, estas sugerem a possibilidade de aplicações anticâncer. Foi observado nos resultados in sílico que todas as moléculas possuem alta absorção gastrointestinal e excreção renal, e possuem as proteínas do tipo quinases como alvos com os quais têm maior afinidade. No ensaios in vitro, frente as PBMCs todos os derivados imidazolidínicos não apresentaram citotoxicidade com concentrações iguais e menores que 100μM, apresentando viabilidade celular superior a 100%. Frente às células tumorais de câncer de próstata (Du145), câncer de pâncreas (MiaPACA2) o composto LPSF/MG-2 apresentou CI50 entre 17,19 ± 1,11μM a 45,92μM ±1,31, respectivamente. O composto LPSF/MG-3 apresentou CI50 de 65,64μM na linhagem de câncer de pâncreas (Panc1). A molécula de LPSF/MG-4 apresentou CI50 de 29,9± 2,3μM na linhagem Du145. A molécula LPSF/MG-7 apresentou atividade para todas as linhagens pesquisadas com concentrações CI50 entre 13,92± 2,3μM a 55,93 ± 3,1μM,sendo observado efeito significativo de retardo da migração celular, redução da formação de clones pelos compostos LPSF/MG-2, LPSF/MG-3 e LPSF/MG-7 nas respectivas linhagens celulares. Identificou-se ainda que os compostos LPSF/MG-2 e LPSF/MG-7 foram capazes de causar a parada do ciclo celular na fase Sub-G0 e induzir morte celular. No ensaio de docking molecular foi evidenciado a interação da LPSF/MG-7 com sítio ativo da proteína alvo VEGFR2. No Ensaio de RTqPCR em estudos primários a esta pesquisa foram evidenciados que a molécula de LPSF/MG-7 demonstrou maior expressão da Caspase 3 e 7, assim como das moléculas pro-apoptóticas BID e BAX. Assim, os derivados sintetizados e aplicados neste estudo são estruturas com atividade anticâncer, se destacando a LPSF/MG-2 e LPSF/MG-7 com resultados interessantes, que sugerem potencial para aprofundamento de ensaios e possíveis aplicações terapêuticas como novas moléculas anticâncer.Cancer is a serious public health problem worldwide, its incidence has increased due to the increasing exposure of the population to risk factors and the increase in life expectancy. Chemotherapy is the treatment modality that acts systemically and is the most used, however, it is known that most chemotherapeutic agents can cause different degrees of toxicity in normal cells. This makes it necessary to develop new therapies. In this context, imidazolidine derivatives are important heterocyclic agents, due to their ability to present known biological effects, such as anticonvulsant, antiparasitic, immunomodulatory and, especially, anticancer. Based on this, the present study evaluated the in vitro anticancer activity of ten new imidazolidine derivatives and their possible mechanisms of action. In the in silico evaluation through the SwissADME and SwissTarget platform, all molecules present high polarity, good solubility in water, absence of violations of Lipinski's principles, and bioactivity characteristics, these suggest the possibility of anticancer applications. It was observed in the in silico results that all molecules have high gastrointestinal absorption and renal excretion, and have protein kinases as targets with which they have greater affinity. In the in vitro assays, against PBMCs, all imidazolidine derivatives did not show cytotoxicity with concentrations equal to and lower than 100μM, showing cell viability greater than 100%. Against prostate cancer (Du145) and pancreatic cancer (MiaPACA2) tumor cells, the compound LPSF/MG-2 showed IC50 between 17.19 ± 1.11μM and 45.92μM ±1.31, respectively. The compound LPSF/MG-3 showed an IC50 of 65.64μM in the pancreas cancer cell line (Panc1). The LPSF/MG-4 molecule showed an IC50 of 29.9± 2.3μM in the Du145 strain. The LPSF/MG-7 molecule showed activity for all strains investigated with IC50 concentrations between 13.92± 2.3μM to 55.93 ± 3.1μM, with a significant effect of delaying cell migration, reduction of clone formation by LPSF/MG-2, LPSF/MG-3 and LPSF/MG-7 compounds in the respective cell lines. It was also identified that the compounds LPSF/MG-2 and LPSF/MG-7 were capable of causing cell cycle arrest in the Sub-G0 phase and inducing cell death. In the molecular docking assay, the interaction of LPSF/MG-7 with the active site of the target protein VEGFR2 was evidenced. In the RTqPCR assay in primary studies for this research, it was evidenced that the LPSF/MG-7 molecule showed greater expression of Caspase 3 and 7, as well as the pro-apoptotic molecules BID and BAX. Thus, the derivatives synthesized and applied in this study are structures with anticancer activity, highlighting LPSF/MG-2 and LPSF/MG-7 with interesting results, which suggest potential for further testing and possible therapeutic applications as new anticancer molecules.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessAnticâncerDocking molecularImidazolidinaVEGFR2SwissADMEAvaliação da atividade anticâncer e mecanismo de ação de derivados imidazolidínicosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Auvani Antunes da Silva Júnior.pdfTESE Auvani Antunes da Silva Júnior.pdfapplication/pdf5047539https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/50777/1/TESE%20Auvani%20Antunes%20da%20Silva%20J%c3%banior.pdf0c5d758868e7153c27e4653650bab938MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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