Polimorfismos do gene Ficolina-2 (FCN2) em pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Grisbach, Caroline
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/28559
Resumo: Orientadora : Profa. Dra. Iara José Taborda de Messias-Reason
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spelling Grisbach, CarolineMessias, Iara José Taborda de, 1958-Boldt, Angelica Beate Winter, 1973-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas2020-07-20T13:25:21Z2020-07-20T13:25:21Z2012https://hdl.handle.net/1884/28559Orientadora : Profa. Dra. Iara José Taborda de Messias-ReasonCo-orientadora : Profa. Dra. Angelica Beate Winter BoldtDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 21/05/2012Bibliografia: fls. 59-72Área de concentração: Análises clínicasResumoResumo: A infecção pelo vírus da imunodeficiciência humana (HIV) induz uma perda gradativa da imunocompetência, culminando no estágio final da doença conhecida como síndrome da imunodeficiência humana (AIDS). Devido ao compartilhamento das vias de transmissão, a coinfecção com a hepatite viral C (HCV) é observada frequentemente. O sistema complemento compreende a primeira linha de defesa do hospedeiro contra patógenos, podendo ser ativado pela lectina ligante de manose (MBL) ou ficolinas (FCN-1, FCN-2 ou FCN-3). O gene da ficolina-2 (FCN2) apresenta polimorfismos (SNPs) na região promotora (-986 G>A, -602G>A e -4A>G), que estão associados a variações nos valores séricos da proteína. Além disso, baixas concentrações séricas foram associadas com maior susceptibilidade a doenças infecciosas. Neste trabalho, buscou-se avaliar uma possível associação entre estes polimorfismos e os valores séricos correspondentes com a suscetibilidade: à infecção pelo HIV, à AIDS, a doenças oportunistas relacionadas à AIDS e à coinfecção HCV/HIV. Os SNPs foram identificados por amplificação sequência-específica (PCR-SSP) em 214 indivíduos saudáveis (controles), 180 pacientes HCV-/HIV+ e 33 pacientes HCV+/HIV+. A ficolina-2 foi quantificada em 92 destes controles e 88 dos pacientes HIV+ através de ensaio de imunoadsorbância enzimática (ELISA). Não houve desvios do equilíbrio de Hardy-Weinberg para as distribuições genotípicas, exceto para o locus-602 nos pacientes HCV-/HIV+, e as frequências alélicas correspondem ao esperado para populações de ascendência europeia (p=0,55). As distribuições haplotípicas e genotípicas foram significativamente diferentes entre controles e pacientes HCV-/HIV+ (p=0,02) e entre controles e pacientes totais (p=0,01), respectivamente. Observou-se uma associação entre o haplótipo AGA e entre genótipos contendo este haplótipo, mais especificamente AGA/GGA e AGA/AGG, com a suscetibilidade a infecção pelo HIV (p=0,005, OR=1,94, IC95%= 1,22-3,07) e (p=0,001, OR= 2,28, IC95%=1,39-3,74), respectivamente. Entretanto, não houve associação com a suscetibilidade à AIDS (p=0,39) e doenças oportunistas (p=0,71). Os pacientes apresentaram concentrações séricas mais elevadas do que os controles (p=0,007), porém não houve associação entre as concentrações de ficolina-2 e a presença de doença oportunista (p=0,89) ou AIDS (p=0,75). Entretanto, verificou-se que valores séricos mais elevados estão associados a contagens de linfócitos T CD4+ superiores a 250 células/?l (p=0,047). Em geral, não houve associação entre as concentrações séricas de ficolina-2 e os genótipos e haplótipos de FCN2 (p=0,20 e 0,58 em controles e pacientes, respectivamente). Por meio de análise in silico, observou-se que os SNPs -986 e -602 alteram sítios de ligação de fatores de transcrição. De fato, as concentrações associadas a estes loci foram superiores nos pacientes, e os valores séricos correspondentes aos haplótipos tenderam a essa mesma diferença, significativa apenas nos homozigotos (p=0,01 e p=0,03, p=0,08 e p=0,03, respectivamente). Contudo, as concentrações séricas associadas ao haplótipo AGA permaneceram estáveis (p=0,45). Portanto, a combinação AGA no promotor de FCN2 é possivelmente irresponsiva à regulação por proteínas de fase aguda do fígado, o que pode ser ultimamente responsável pelo aumento da susceptibilidade à infecção.Abstract: The infection caused by human immunodeficiency virus (HIV) induces a gradual loss of immune response, culminating in the final stage of the disease known as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Due to sharing of transmission pathways, the co-infection with hepatitis C virus (HCV) is often observed. The complement system comprises the first line of host defense against pathogens and can be activated by the mannose binding lectin (MBL) or ficolins (FCN-1, FCN-2 or FCN-2). The ficolin-2 gene (FCN2)has polymorphisms (SNPs) in the promoter region (-986 G> A, -602G>A and -4A>G) which are associated with changes in serum protein levels. Moreover, low serum concentrations have already been associated with increased susceptibility to infections. This work aimed to evaluate a possible association between these polymorphisms and corresponding serum levels to the susceptibility, HIV infection, AIDS, AIDS-related opportunistic diseases and HCV/HIV coinfection. The SNPs were identified by sequence-specific amplification (PCR-SSP) in 214 healthy subjects (controls), 180 HCV-/HIV+ patients and 33 HCV+/HIV+ patients. The ficolin-2 was quantified in 92 controls and 88 HIV+ patients by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Deviations from Hardy-Weinberg equilibrium were not observed for genotypic distributions, except for the -602 locus in HCV-/HIV+ patients, and the allele frequencies are similar to those expected for populations with European ascendency (p=0.55).The haplotype and genotype distributions were significantly different between controls and HCV-/HIV+ patients (p=0.02) and between controls and all patients (p=0.01), respectively. It was found an association between the AGA haplotype and among genotypes containing this haplotype, specifically AGA/CGA and AGA/AGG, with susceptibility to HIV infection (p=0.005, OR=1.94, 95%CI=1.22-3.07) and (p=0.001, OR=2.28, 95%CI=1.39-3.74), respectively. However, no associations were observed with susceptibility to AIDS (p=0.39) and opportunistic infections (p=0.71). Patients had higher serum levels than controls (p=0.007), but there was no association between levels of ficolin-2 and the presence of opportunistic infection (p=0.89) or AIDS (p=0.75). Nevertheless, higher levels are associated with CD4+ T cells counts greater than 250 cells/?l (p=0.047). In general, it was not observed an association between ficolin-2 levels and FCN2genotypes and haplotypes (p=0.20 and 0.58 in controls and patients, respectively). In silico analysis of theFCN2 promoter revealed that SNPs -986 and -602 modify transcription factors binding sites. In fact, concentrations associated with these loci were higher in the patients, and there was a trend to the same difference among the haplotypes, significant only in homozygotes (p=0.01 and p=0.03, p=0.08 and p=0.03, respectively). However, serum levels associated with AGA haplotype remained stable (p=0.45). Therefore, the AGA combination in the FCN2 promoter seems to be unresponsive to the regulation by acute phase proteins produced in the liver, which may be ultimately responsible for the increased susceptibility to HIV infection.76f. : il. [algumas color.], grafs., tabs.application/pdfDisponível em formato digitalTesesFarmáciaHIV (Vírus)Polimorfismo genéticoFarmáciaPolimorfismos do gene Ficolina-2 (FCN2) em pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV)info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - CAROLINE GRISBACH.pdfapplication/pdf1860219https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/28559/1/R%20-%20D%20-%20CAROLINE%20GRISBACH.pdf8670d0adf3754840087d2d066a1db47cMD51open accessTEXTR - D - CAROLINE GRISBACH.pdf.txtExtracted Texttext/plain129523https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/28559/2/R%20-%20D%20-%20CAROLINE%20GRISBACH.pdf.txt5acb62dfa44d21dfa2c8fdfe114c1173MD52open accessTHUMBNAILR - D - CAROLINE GRISBACH.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1174https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/28559/3/R%20-%20D%20-%20CAROLINE%20GRISBACH.pdf.jpg86abc8c2667d441e678600099bd648b9MD53open access1884/285592020-07-20 10:25:21.497open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/28559Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082020-07-20T13:25:21Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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