Avaliação de derivados de isoniazida como inibidores de mieloperoxidase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Quimas, João Victor Fernandes
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/20059
Resumo: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ)
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No. of bitstreams: 1 JVFQuimas.pdf: 943930 bytes, checksum: 9ce1f586825de1ac626cf8269a2abfb0 (MD5) Previous issue date: 2020-03Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ)A enzima Mieloperoxidase (MPO) catalisa reações de oxidação a partir de compostos endógenos, reagindo com H 2 O 2 , produzindo ácidos halogenados, como o HOCl, espécie altamente reativa. Fisiologicamente, a MPO, presente em neutrófilos, atua na defesa inata contra infecções, porém os produtos da MPO, e sua presença, em diversos quadros patológicos, tem feito dela um importante alvo farmacológico para o tratamento de condições inflamatórias como: doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e doenças imunomediadas. Este trabalho tem como objetivo investigar o perfil antioxidante direto e indireto, através da inibição da MPO, de uma série de derivados N-Acilidrazônicos (NAH) derivados da isoniazida (ISO), como candidatos a fármacos com perfil anti-inflamatório. O efeito sobre a atividade da MPO foi verificado em seus dois ciclos, sendo o ciclo peroxidase da MPO observado através da oxidação direta do substrato tetrametilbenzidina (TMB), na presença de H 2 O 2 , enquanto o ciclo de clorinação foi avaliado através da produção de HOCl, utilizado o método da taurina, na presença de H 2 O 2 e íon cloreto, resultando na formação de taurina cloroaminada (Cl-Tau). Homogeneizado de medula óssea de ratos foi empregado como fonte de MPO. A capacidade de sequestrar radicais livres foi verificada pelo método do 2,2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH). Derivados ativos foram avaliados quanto a sua capacidade de sequestrar Cl-Tau e reagir com TMB oxidado para melhor compreensão das suas atividades inibitórias. Parâmetros farmacocinéticos também foram preditos pelo programa SWISSADME. Os derivados LCSO11 e LCSO67 foram os mais ativos sobre o ciclo peroxidase, sendo LCSO67 o mais potente, e sua CI 50 menor que a da ISO (3,2 ± 1,2 e 2,4 ± 0,26 µM, respectivamente). LCSO02, LCSO11, LCSO13 LCSO66 e LSCO67 foram capazes de inibir o cliclo clorinação, sendo LCSO02 e LCSO13 mais potentes que a ISO (1,6 ± 0,5, 1,9 ± 0,13 e 3,8 ± 0,3 µM, respectivamente). Os derivados LCSO11, LCSO12 e LCSO67 foram capazes de sequestrar o radical livre DPPH, sendo LCSO67 o mais potente com CI 50 de 27,3 ± 1,4 µM). Estudos complementares mostraram que o derivado LCSO67 apresentou perfil de sequestro de TMB oxidado, assim como o derivado LCSO11 foi capaz de sequestrar Cl-Tau, de modo que a atividade inibitória observada para esses derivados está, ao menos em parte, superestimada. Os compostos avaliados para o perfil farmacocinético respeitaram a regra dos 5 de Lipinski. Foram descobertos compostos que são mais potentes que a isonizida em inibir o ciclo clorinação, LCSO02 e LCSO13. Além disso alguns derivados se mostraram bons antioxidantes atuando como sequestradores de espécies oxidantes, LCSO11, LCSO12 e LCSO67. Sendo assim, demonstra-se que a atividade da ISO sobre a MPO pode ser otimizada em seus derivados NAH.porUniversidade Federal do Rio de JaneiroUFRJBrasilInstituto de Ciências FarmacêuticasCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIACNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIAPeroxidaseHidrazinasFarmacologiaAnti-InflamatóriosHydrazinesPharmacologyAnti-inflammatory agentsAvaliação de derivados de isoniazida como inibidores de mieloperoxidaseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisabertoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFRJinstname:Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)instacron:UFRJLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81853http://pantheon.ufrj.br:80/bitstream/11422/20059/2/license.txtdd32849f2bfb22da963c3aac6e26e255MD52ORIGINALJVFQuimas.pdfJVFQuimas.pdfapplication/pdf943930http://pantheon.ufrj.br:80/bitstream/11422/20059/1/JVFQuimas.pdf9ce1f586825de1ac626cf8269a2abfb0MD5111422/200592023-11-30 00:00:35.12oai:pantheon.ufrj.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttp://www.pantheon.ufrj.br/oai/requestopendoar:2023-11-30T03:00:35Repositório Institucional da UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)false
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