Avaliação farmacológica de hidrazidas aromáticas como inibidores de mieloperoxidase

• Autor(a) principal: Salema, Laryssa Castro Corrêa Lagreca
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/20524
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA; Farmacologia; Estresse oxidativo; Inibidores enzimáticos; Anti-Inflamatórios; Pharmacology; Oxidative stress; Enzyme inhibitors; Anti-inflammatory agents

Introdução: A mieloperoxidase (MPO) é uma enzima abundante em neutrófilos onde constitui um componente essencial da defesa inata do organismo, tendo a produção de HOCl como arsenal no ataque a organismos invasores. Por outro lado, mesmo sem a presença de patógenos, no caso de inflamação crônica, síndromes inflamatórias e/ou estresse oxidativo, pode ocorrer a liberação da MPO para fora dos fagócitos, gerando HOCl em fluidos extracelulares, resultando em danos teciduais e, consequentemente, participando da fisiopatologia de uma série de doenças, como por exemplo a aterosclerose. Sendo assim, a MPO se apresenta como importante alvo terapêutico no desenvolvimento de novos fármacos anti-inflamatórios. Neste sentido, a atividade inibitória de hidrazidas e hidrazonas tem sido descrita, atuando como inibidores reversíveis e irreversíveis da MPO. Objetivo: O trabalho visa avaliar o perfil farmacológico de sete hidrazidas aromáticas sobre a atividade da MPO, verificando o potencial anti-inflamatório desses derivados. Métodos: A atividade da MPO foi verificada em seu ciclo de clorinação, ou seja, através da produção de HOCl, empregando o método da cloro-taurina. A atividade sequestrante de cloro-taurina também foi medida utilizando o mesmo meio reacional da atividade de clorinação, substituindo o peróxido pela cloro-taurina. A atividade oxidante frente as espécies radicalares foi avaliada através do método do DPPH. O tratamento estatístico foi realizado no software GraphPad Prism e todas as CI 50 estão expressas em µM (Média ± erro padrão da média). Resultados: Todas os 7 derivados avaliados, INL12, INL16, INL18, INL22, LOCH01, LOCH25 e NIL01, foram capazes de inibir a produção de HOCl pela MPO. Sendo INL18, LOCH01 e LOCH25 os mais potentes (0,11±0,02; 0,18±0,04 ‘e 0,23±0,05, respectivamente), os derivados INL16, INL 22 e NIL01 apresentaram uma potência intermediária (1,15±0,12; 0,57±0,18 e 0,71±0,17, respectivamente), enquanto INL12 foi o menos potente (1,81±0,42). Quanto à capacidade sequestrante de cloro taurina, o derivado NIL01 não apresentou atividade nas concentrações testadas, o derivado INL12 apresentou baixa potência (43,75±3,91), enquanto os derivados INL16, INL18, INL22, LOCH01 e LOCH25 se mostraram mais potentes, com valores de CI 50 similares entre si (14,48±1,17; 16,81±1,1,29; 15,24±2,87; 12,92±1,81; 16,87±0,7, respectivamente). Em relação à atividade sequestrante de espécies radicalares (DPPH), os derivados NIL01 e INL12 não apresentaram atividade significativa nas concentrações testadas. Dentre os derivados ativos, o INL16 foi o menos potente (60,8±2,8), quando comparado aos derivados INL18, INL22, LOCH1 e LOCH25 (38,9±3,2; 42,6±4,6; 40,3±4,4 e 43,3±3,4, respectivamente). Discussão: Apesar da atividade sequestrante de cloro taurina apresentada pela maioria dos derivados, isso não parece interferir na inibição da MPO, uma vez que a potência da atividade sequestrante foi no mínimo 12 vezes maior que a potência da atividade inibitória (INL16). O derivado NIL01 não apresentou atividade antioxidante, nem frente à cloro-taurina nem frente ao DPPH, enquanto o derivado INL12 se mostrou ativo apenas frente a cloro-taurina. Os demais derivados foram capazes de interagir com o DPPH e a cloro-taurina, de forma semelhante. Conclusão: Os estudos permitiram a identificação de potentes inibidores da MPO, INL18, LOCH01 e LOCH25, com CI 50 a entre 100 e 300 nM. Esses resultados demonstram o alto potencial desses derivados atuarem como anti-inflamatórios e confirmam o grupamento hidrazida como importante farmacofórico para a inibição da MPO.