Análise in silico da interação do fármaco toremifeno com o complexo glicoproteico GP1/GP2 do vírus ebola

• Autor(a) principal: Rocha, Jaerdyson Medeiros da
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27156
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; Ebola; Modelagem molecular; MFCC; Toremifeno; Complexo glicoproteico GP1/GP2

A Doença pelo Vírus Ebola (DVE) é responsável por surtos fatais de infecção, marcadamente pelos casos de epidemia no oeste da África. Segundo a OMS – Organização Mundial da Saúde, o surto de Ebola de 2014 produziu mais mortes que todos os surtos de ebola anteriores em conjunto. O envelope desse vírus é estruturalmente constituído por trímeros de uma glicoproteína (GP), que é clivada por furinas para formação das subunidades GP1 e GP2. Estas estão relacionadas à ancoragem e a fusão do vírus na célula do hospedeiro, respectivamente. A região FL (Fusion Loop region), contida na subunidade GP2, também chamada de “laço de fusão”, comporta-se como sítio de ligação KZ52 de um potente inibidor, o Toremifeno. Esse ligante age primordialmente como um antagonista de receptores de estrogênio durante ciclos de reposição hormonal, contudo estudos recentes demostraram uma forte e efetiva ligação com a glicoproteína do vírus Ebola. De fato, ensaios concisos de deslocamento térmico apontam que o Toremifeno quando ligado causa desestabilização de GP e desencadeia prematuramente a ativação de GP2, dessa forma impedindo a fusão entre o vírus e o endossoma do hospedeiro. Nessa dissertação, técnicas de Modelagem Molecular, especialmente o Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC), foi utilizado no cálculo das energias de ligação entre os resíduos de aminoácidos da glicoproteína GP do vírus Ebola e o fármaco Toremifeno, no intuito de caracterizar energeticamente a afinidade a formação desse biocomplexo. A compreensão estrutural e energética do complexo toremifeno-GP1/GP2 revelará o mecanismo inibitório desse ligante e, subsequentemente, guiará o desenvolvimento de drogas antiEbola, até então inexistentes. Como resultados, [i] os resíduos ASP522 (-10,39 Kcal/mol), GLU100 (-8,59 Kcal/mol), TYR517 (-6,50 Kcal/mol), THR519 (-3,24 Kcal/mol), LEU186 (-2,77 Kcal/mol) e LEU515 (-2,76 Kcal/mol) são os principais responsáveis pela estabilidade do complexoToremifeno/GP1-GP2 do vírus Ebola; [ii]a ordem de relevância interacional das regiões do fármaco é i (e4: -63,02 kcal/mol; e40: -26,39) >iii (e4: -23,66 kcal/mol; e40: -21,11 Kcal/mol)> ii(e4: -10,36 kcal/mol; e40: -10,13 Kcal/mol); [iii]em termos de contribuição energética das estruturas secundárias do receptor GP1/GP2, a folha β-11 (GP1) e a folha β-18 (GP2), são as que possuem mais aminoácidos permissíveis ao acoplamento do ligante, já a folha β-10 (GP1) e a hélice α-18 (GP2)possuem os resíduos que causam repulsão do ligante ao bolsão de acoplagem.