Dos efeitos ansiolíticos da 5-MeO-DMT no cérebro e comportamento do camundongo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Margareth de Brito Nogueira
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/48565
Resumo: Ansiedade é uma desordem de circuitos, ou seja, uma circuitopatia mundialmente prevalente que afeta substancialmente a qualidade de vida das pessoas. Para tratá-la adequadamente, é necessário que sejam revertidos os processos que levam ao maufuncionamento dos circuitos neuronais. Ainda não há um tratamento completamente eficaz para tratar tal transtorno. Inúmeras pesquisas vêm apresentando resultados promissores e seguros com psicodélicos serotonérgicos, evidenciando um potencial terapêutico desses compostos. No entanto, os seus mecanismos de ação ainda não foram completamente elucidados. Muitos estudos clínicos têm conseguido mitigar duradouramente os sintomas da depressão e da ansiedade com apenas uma dose, o que faz desses compostos alternativas bastante interessantes aos tratamentos clássicos disponíveis na psiquiatria. Esses efeitos duradouros podem ser explicados por uma possível indução à neuroplasticidade, à neuroproteção e a uma modulação de agentes ligados à inflamação. Alguns estudos comprovaram um aumento na neuritogênese, sinaptogênese e neurogênese proveniente do tratamento com esses compostos. Neste estudo, procuramos identificar como o psicodélico serotonérgico 5- metoxi-N,Ndimetiltriptamina (5-MeO-DMT) afeta prolongadamente a atividade neuronal e a expressão de genes relacionados à plasticidade (BDNF, CREB, ARC, ZIF268, mTORC1, NF-kB e TRIP8b) em estruturas cerebrais classicamente relacionadas à ansiedade, como a amígdala basolateral, a região CA1 do hipocampo ventral e o córtex cingulado anterior, localizado no córtex medial pré-frontal de camundongos adultos uma hora, cinco horas e cinco dias após o tratamento. Após avaliarmos as propriedades eletrofisiológicas de camundongos 5 dias depois do tratamento com 5-MeO-DMT, verificamos diferenças nas propriedades passivas da membrana, além de alterações na amplitude e frequência dos disparos neuronais na região do giro denteado hipocampal. A avaliação da expressão gênica uma hora após o tratamento revelou um aumento na expressão dos genes iniciais imediatos ARC e ZIF268 no córtex cingulado anterior e na amígdala basolateral. Outra avaliação feita 5 horas após o tratamento mostrou uma diminuição do gene NR2A em CA1 ventral. Verificamos também um aumento significativo do gene TRIP8b em CA1 ventral 5 dias após o tratamento. Investigamos se o 5-MeO-DMT produz mudanças no comportamento de camundongos após 24 horas e 5 dias de tratamento, com e sem condições de estresse. Também avaliamos os níveis séricos basais de corticosterona em camundongos e após estresse de contenção aguda. Verificamos que camundongos tratados com 5-MeO-DMT apresentaram níveis significativamente menores de corticosterona basal após 5 dias, além de apresentar um comportamento menos ansioso. Estes achados moleculares, celulares e comportamentais sugerem que a 5-MeO-DMT produz efeitos imediatos e duradouros em camundongos, embora sejam necessários mais estudos para considerar a sua possibilidade terapêutica e também para desvendar quais vias de sinalização são subjacentes ao papel da 5-MeO-DMT na plasticidade sináptica.
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Ainda não há um tratamento completamente eficaz para tratar tal transtorno. Inúmeras pesquisas vêm apresentando resultados promissores e seguros com psicodélicos serotonérgicos, evidenciando um potencial terapêutico desses compostos. No entanto, os seus mecanismos de ação ainda não foram completamente elucidados. Muitos estudos clínicos têm conseguido mitigar duradouramente os sintomas da depressão e da ansiedade com apenas uma dose, o que faz desses compostos alternativas bastante interessantes aos tratamentos clássicos disponíveis na psiquiatria. Esses efeitos duradouros podem ser explicados por uma possível indução à neuroplasticidade, à neuroproteção e a uma modulação de agentes ligados à inflamação. Alguns estudos comprovaram um aumento na neuritogênese, sinaptogênese e neurogênese proveniente do tratamento com esses compostos. Neste estudo, procuramos identificar como o psicodélico serotonérgico 5- metoxi-N,Ndimetiltriptamina (5-MeO-DMT) afeta prolongadamente a atividade neuronal e a expressão de genes relacionados à plasticidade (BDNF, CREB, ARC, ZIF268, mTORC1, NF-kB e TRIP8b) em estruturas cerebrais classicamente relacionadas à ansiedade, como a amígdala basolateral, a região CA1 do hipocampo ventral e o córtex cingulado anterior, localizado no córtex medial pré-frontal de camundongos adultos uma hora, cinco horas e cinco dias após o tratamento. Após avaliarmos as propriedades eletrofisiológicas de camundongos 5 dias depois do tratamento com 5-MeO-DMT, verificamos diferenças nas propriedades passivas da membrana, além de alterações na amplitude e frequência dos disparos neuronais na região do giro denteado hipocampal. A avaliação da expressão gênica uma hora após o tratamento revelou um aumento na expressão dos genes iniciais imediatos ARC e ZIF268 no córtex cingulado anterior e na amígdala basolateral. Outra avaliação feita 5 horas após o tratamento mostrou uma diminuição do gene NR2A em CA1 ventral. Verificamos também um aumento significativo do gene TRIP8b em CA1 ventral 5 dias após o tratamento. Investigamos se o 5-MeO-DMT produz mudanças no comportamento de camundongos após 24 horas e 5 dias de tratamento, com e sem condições de estresse. Também avaliamos os níveis séricos basais de corticosterona em camundongos e após estresse de contenção aguda. Verificamos que camundongos tratados com 5-MeO-DMT apresentaram níveis significativamente menores de corticosterona basal após 5 dias, além de apresentar um comportamento menos ansioso. Estes achados moleculares, celulares e comportamentais sugerem que a 5-MeO-DMT produz efeitos imediatos e duradouros em camundongos, embora sejam necessários mais estudos para considerar a sua possibilidade terapêutica e também para desvendar quais vias de sinalização são subjacentes ao papel da 5-MeO-DMT na plasticidade sináptica.Anxiety is a worldwide prevalent circuitopathy, in other words, a circuit disorder that substantially affects people's quality of life. To treat it properly, it is necessary to reverse the processes that lead to the malfunctioning of neuronal circuits mainly implicated in anxiety behavior. There is still no completely effective treatment for such a disorder. Several studies have presented promising and safe results with serotonergic psychedelics, evidencing the therapeutic potential of these compounds. However, their mechanisms of action have not yet been fully elucidated. Many clinical studies have managed to durably mitigate the symptoms of depression and anxiety with just a single dose, which makes these compounds very interesting alternatives to the classical treatments available in psychiatry. These lasting effects can be explained by a possible induction of neuroplasticity, neuroprotection, and modulation of inflammation-related agents. Some studies have shown an increase in neuritogenesis, synaptogenesis, and neurogenesis from treatment with psychedelic compounds. In this study, we sought to identify how the serotonergic psychedelic 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) durably affects neuronal activity and the expression of plasticity-related genes (BDNF, CREB, ARC, ZIF268, mTORC1, NF-kB e TRIP8b) in brain structures classically related to anxiety, such as the basolateral amygdala, the ventral hippocampus, and the anterior cingulate cortex of adult mice one hour, five hours, and five days after treatment. Assessing the electrophysiological properties of mice after 5 days of 5-MeO-DMT treatment, we found differences in passive membrane properties, as well as changes in amplitude and frequency of neuronal firing in the hippocampal dentate gyrus. Evaluating gene expression one hour after treatment, we showed increased expression of ARC and ZIF268 immediate early genes in the anterior cingulate cortex and basolateral amygdala. After 5 hours of treatment, the NR2A gene was significantly decreased in ventral CA1. Finally, 5 days after the treatment with 5-MeO-DMT we found a significant increase of the TRIP8b gene in ventral CA1. We investigated if 5-MeO-DMT produces changes in the behavior of mice after 24hours and 5 days of treatment, with and without stress conditions. We also assessed mice basal corticosterone serum levels under and after acute restraint stress. We found that 5-MeO-DMT treated mice presented significantly less basal corticosterone levels after 5 days. They also presented less anxious behavior. These molecular, cellular, and behavioral findings suggest that 5-MeO-DMT produces immediate and long-lasting effects in mice, although further studies are necessary to consider the therapeutic possibility and to unravel which signaling pathways underlie the 5-MeO-DMT role on synaptic plasticity.Universidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIASUFRNBrasil5-MeO-DMTPsicodélicos serotonérgicosAnsiedadePlasticidadeAtividade neuronalAmígdala basolateralCortex cingulado anteriorCA1 ventralDos efeitos ansiolíticos da 5-MeO-DMT no cérebro e comportamento do camundongoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNORIGINALDosefeitosansioliticos_Lima_2022.pdfapplication/pdf4863741https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/48565/1/Dosefeitosansioliticos_Lima_2022.pdf5cc43febe1b63f093f1d329026f9daf8MD51123456789/485652022-07-18 20:19:59.705oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/48565Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2022-07-18T23:19:59Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false
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