Desenvolvimento de modelos empíricos de predição da atividade de inibidores da enzima acetilcolinesterase de Torpedo californica e de Aedes aegypti utilizando o método semi-empírico
| Autor(a) principal: | |
|---|---|
| Data de Publicação: | 2014 |
| Tipo de documento: | Tese |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRRJ |
| Texto Completo: | https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10179 |
Resumo: | A acetilcolinesterase (AChE) desempenha papéis importantes na neurotransmissão colinergética central e periférica. Os inibidores da AChE (IAChE) têm aplicação como fármacos e são as principais substâncias hoje licenciadas para o tratamento específico da doença de Alzheimer (DA). A DA é uma desordem neurodegenerativa, de grande impacto sócio-econômico, responsável por 50-60% do número total de casos de demência entre pessoas acima de 65 anos. Embora IAChE irreversíveis em geral não sejam usados com fins medicinais em seres humanos, é comum o seu uso no controle de vetores de doenças, especialmente as transmitidas por mosquitos, com é o caso da dengue. A dengue é um dos principais problemas de saúde pública no mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 50-100 milhões de pessoas se infectem anualmente, em 100 países. O objetivo deste estudo foi o desenvolvimento de modelos empíricos de previsão da atividade de séries de compostos sintéticos na inibição da AChE. Para isso foram utilizados dados de atividade de inibição da AChE de Torpedo californica por compostos mesoiônicos e derivados da harmana, sintetizados por grupos de pesquisa da UFRRJ, e por β-carbolinas bivalentes, obtidos da literatura. O mesmo procedimento foi aplicado para o desenvolvimento de um modelo empírico aplicável para a previsão da atividade de β-carbolinas bivalentes na inibição da AChE de Aedes aegypti. O procedimento geral envolveu o uso de método de docking molecular para a geração das estruturas dos complexos entre os ligantes e as enzimas, seguido de cálculos de entalpias de interação em fase gasosa por métodos quânticos semi-empíricos. Para a AChE de Aedes aegypti foi necessária a construção prévia de um modelo comparativo da estrutura 3D desta enzima. Os dados de entalpia de interação foram combinados com determinações da energia livre ou da entalpia de solvatação dos ligantes e com estimativas das perdas entrópicas dos ligantes no processo de interação com a enzima para a proposição de equações empíricas de previsão das atividades por ajuste por correlação múltipla aos dados experimentais disponíveis. Em relação à AChE de T. californica, foi possível encontrar três equações com boas correlações uma para cada classe de compostos, que puderam de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. A partir da análise das estruturas dos complexos obtidos com os mesoiônicos e das equações de previsão de xvii atividade correspondentes, foram propostos dois protótipos neste trabalho e suas atividades foram previstas. As duas moléculas foram previstas como mais ativas que as moléculas anteriores (que deram origem aos protótipos), indicando que as modificações foram adequadas. Para a AChE de Ae. aegypti também foi possível encontrar uma equação com uma boa correlação com as atividades das β-carbolinas bivalentes, que pode de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. Foi proposto um protótipo da β-carbolina bivalente neste trabalho, aplicando-se o conceito de restrição conformacional, e sua atividade foi prevista. A molécula proposta foi prevista como mais ativa que a molécula que deu origem ao protótipo. |
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Silva, Daniel Rosa daSant´Anna, Carlos Mauricio Rabello de82723222772http://lattes.cnpq.br/2087099684752643Albuquerque, Magaly GirãoAmorim, Mauro Barbosa deLima, Marco Edilson FerreiraSilva, Clarissa Oliveira daNascimento Junior, Nailton Monteiro do09618394735http://lattes.cnpq.br/17778011340141692023-12-21T18:58:50Z2023-12-21T18:58:50Z2014-05-21SILVA, Daniel Rosa da. Desenvolvimento de modelos empíricos de predição da atividade de inibidores da enzima acetilcolinesterase de Torpedo californica e de Aedes aegypti utilizando o método semi-empírico. 2014. 113 f. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica - RJ, 2014.https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10179A acetilcolinesterase (AChE) desempenha papéis importantes na neurotransmissão colinergética central e periférica. Os inibidores da AChE (IAChE) têm aplicação como fármacos e são as principais substâncias hoje licenciadas para o tratamento específico da doença de Alzheimer (DA). A DA é uma desordem neurodegenerativa, de grande impacto sócio-econômico, responsável por 50-60% do número total de casos de demência entre pessoas acima de 65 anos. Embora IAChE irreversíveis em geral não sejam usados com fins medicinais em seres humanos, é comum o seu uso no controle de vetores de doenças, especialmente as transmitidas por mosquitos, com é o caso da dengue. A dengue é um dos principais problemas de saúde pública no mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 50-100 milhões de pessoas se infectem anualmente, em 100 países. O objetivo deste estudo foi o desenvolvimento de modelos empíricos de previsão da atividade de séries de compostos sintéticos na inibição da AChE. Para isso foram utilizados dados de atividade de inibição da AChE de Torpedo californica por compostos mesoiônicos e derivados da harmana, sintetizados por grupos de pesquisa da UFRRJ, e por β-carbolinas bivalentes, obtidos da literatura. O mesmo procedimento foi aplicado para o desenvolvimento de um modelo empírico aplicável para a previsão da atividade de β-carbolinas bivalentes na inibição da AChE de Aedes aegypti. O procedimento geral envolveu o uso de método de docking molecular para a geração das estruturas dos complexos entre os ligantes e as enzimas, seguido de cálculos de entalpias de interação em fase gasosa por métodos quânticos semi-empíricos. Para a AChE de Aedes aegypti foi necessária a construção prévia de um modelo comparativo da estrutura 3D desta enzima. Os dados de entalpia de interação foram combinados com determinações da energia livre ou da entalpia de solvatação dos ligantes e com estimativas das perdas entrópicas dos ligantes no processo de interação com a enzima para a proposição de equações empíricas de previsão das atividades por ajuste por correlação múltipla aos dados experimentais disponíveis. Em relação à AChE de T. californica, foi possível encontrar três equações com boas correlações uma para cada classe de compostos, que puderam de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. A partir da análise das estruturas dos complexos obtidos com os mesoiônicos e das equações de previsão de xvii atividade correspondentes, foram propostos dois protótipos neste trabalho e suas atividades foram previstas. As duas moléculas foram previstas como mais ativas que as moléculas anteriores (que deram origem aos protótipos), indicando que as modificações foram adequadas. Para a AChE de Ae. aegypti também foi possível encontrar uma equação com uma boa correlação com as atividades das β-carbolinas bivalentes, que pode de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. Foi proposto um protótipo da β-carbolina bivalente neste trabalho, aplicando-se o conceito de restrição conformacional, e sua atividade foi prevista. A molécula proposta foi prevista como mais ativa que a molécula que deu origem ao protótipo.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESAcetylcholinesterase (AChE) is an enzyme essential for the central and peripheral cholinergic transmission. AChE inhibitors can be applied as medicines and they are the principal compounds used nowadays for the treatment of Alzheimer’s disease (AD). AD is a neurodegenerative disorder, which presents an important socio-economic impact, responsible for 50-60% of the total number of dementia cases among people above 65-years old. Although irreversible AChE inhibitors are not commonly used as medicines for humans, their use is common for the control of disease vectors, especially diseases transmitted by mosquitos, such as dengue fever. The World Health Organization (WHO) estimates that 50-100 million people are infected by the dengue virus annually in 100 countries. The objective of the present work is the development of empirical models for prediction of the activities of synthetic compounds as inhibitors of AChE. The models were based on activity data for the inhibition of Torpedo californica AChE by mesoionic compounds and harmane derivatives, synthesized by research groups from UFRRJ, and bivalent β-carbolines, obtained from the literature. The same procedure was applied to the development of an empirical model for the prediction of bivalent β-carbolines inhibition data of Aedes aegypti AChE. The complete procedure involved the use of the molecular docking procedure for the generation of ligands/enzyme complexes, followed by calculations of the interaction enthalpies in the gas phase by semi-empirical methods. For the study with the Aedes aegypti AChE, it was necessary the previous construction of a comparative model of the enzyme’s 3D structure. The interaction enthalpy data were combined with data from the ligands solvation free energies or solvation enthalpies together with estimative data of the ligands entropic losses associated to the interaction with the enzyme in order to propose empirical equations for prediction of activities data through regressive fit by multiple correlation with available activity data. For the T. californica AChE, it was possible to develop three equations with good correlations for the three classes of compounds evaluated, which could be successfully applied for the prediction of inhibition data from calculated energy descriptors. Based on the analysis of the obtained structures for the mesoionic compounds and the corresponding empirical equation, we proposed the structures of xix two prototypes and determined their predicted activities. Both molecules were predicted as more active AChE inhibitors when compared to the compounds from which the new compounds were designed. For the Ae. aegypti AChE, it was possible to find an equation for the calculation of β-carbolines activities, which presented a good correlation with the experimental data. It was also proposed a prototype for the β-carbolines, based on the conformational restriction concept. Its AChE inhibition activity was calculated and the molecule was predicted as more active the compound from which the new compounds was designed.application/pdfporUniversidade Federal Rural do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFRRJBrasilInstituto de Ciências ExatasSemi-empírico, ,,AcetilcolinesteraseT. californicaA. aegyptiSemi-empirical, , ,.AcetylcholinesteraseT. californicaAe. aegyptiQuímicaDesenvolvimento de modelos empíricos de predição da atividade de inibidores da enzima acetilcolinesterase de Torpedo californica e de Aedes aegypti utilizando o método semi-empíricoDevelopment of empirical models to predict activity of inhibitors of the enzyme Torpedo californica acetylcholinesterase and Aedes aegypti using the semi-empirical methodinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisAJAY; MURCKO, M. A. Computational Methods to Predict Binding Free Energy in Ligand-Receptor Complexes. 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Desenvolvimento de modelos empíricos de predição da atividade de inibidores da enzima acetilcolinesterase de Torpedo californica e de Aedes aegypti utilizando o método semi-empírico |
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A acetilcolinesterase (AChE) desempenha papéis importantes na neurotransmissão colinergética central e periférica. Os inibidores da AChE (IAChE) têm aplicação como fármacos e são as principais substâncias hoje licenciadas para o tratamento específico da doença de Alzheimer (DA). A DA é uma desordem neurodegenerativa, de grande impacto sócio-econômico, responsável por 50-60% do número total de casos de demência entre pessoas acima de 65 anos. Embora IAChE irreversíveis em geral não sejam usados com fins medicinais em seres humanos, é comum o seu uso no controle de vetores de doenças, especialmente as transmitidas por mosquitos, com é o caso da dengue. A dengue é um dos principais problemas de saúde pública no mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 50-100 milhões de pessoas se infectem anualmente, em 100 países. O objetivo deste estudo foi o desenvolvimento de modelos empíricos de previsão da atividade de séries de compostos sintéticos na inibição da AChE. Para isso foram utilizados dados de atividade de inibição da AChE de Torpedo californica por compostos mesoiônicos e derivados da harmana, sintetizados por grupos de pesquisa da UFRRJ, e por β-carbolinas bivalentes, obtidos da literatura. O mesmo procedimento foi aplicado para o desenvolvimento de um modelo empírico aplicável para a previsão da atividade de β-carbolinas bivalentes na inibição da AChE de Aedes aegypti. O procedimento geral envolveu o uso de método de docking molecular para a geração das estruturas dos complexos entre os ligantes e as enzimas, seguido de cálculos de entalpias de interação em fase gasosa por métodos quânticos semi-empíricos. Para a AChE de Aedes aegypti foi necessária a construção prévia de um modelo comparativo da estrutura 3D desta enzima. Os dados de entalpia de interação foram combinados com determinações da energia livre ou da entalpia de solvatação dos ligantes e com estimativas das perdas entrópicas dos ligantes no processo de interação com a enzima para a proposição de equações empíricas de previsão das atividades por ajuste por correlação múltipla aos dados experimentais disponíveis. Em relação à AChE de T. californica, foi possível encontrar três equações com boas correlações uma para cada classe de compostos, que puderam de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. A partir da análise das estruturas dos complexos obtidos com os mesoiônicos e das equações de previsão de xvii atividade correspondentes, foram propostos dois protótipos neste trabalho e suas atividades foram previstas. As duas moléculas foram previstas como mais ativas que as moléculas anteriores (que deram origem aos protótipos), indicando que as modificações foram adequadas. Para a AChE de Ae. aegypti também foi possível encontrar uma equação com uma boa correlação com as atividades das β-carbolinas bivalentes, que pode de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. Foi proposto um protótipo da β-carbolina bivalente neste trabalho, aplicando-se o conceito de restrição conformacional, e sua atividade foi prevista. A molécula proposta foi prevista como mais ativa que a molécula que deu origem ao protótipo. |
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SILVA, Daniel Rosa da. Desenvolvimento de modelos empíricos de predição da atividade de inibidores da enzima acetilcolinesterase de Torpedo californica e de Aedes aegypti utilizando o método semi-empírico. 2014. 113 f. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica - RJ, 2014. |
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