Estudo teórico do mecanismo de inibição da acetilcolinaesterase de Torpedo californica por novos fosforamidatos
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2009 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRRJ |
Texto Completo: | https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/14711 |
Resumo: | De todas as necessidades do homem, a alimentação é a de maior importância, sem a qual o progresso em outras áreas fica comprometido. Em muitos lugares onde há uma grande concentração populacional e poucas áreas para plantar, torna-se necessário um tratamento adequado das plantações a fim de aumentar a produção e abastecer toda a população. Este tratamento inclui a utilização de fertilizantes, solo apropriado para a plantação e a melhor proteção possível contra as pragas. O controle de insetos que atuam como pragas é feito em grande parte com o uso de compostos organofosforados (OFs). Os OFs atuam inibindo a enzima acetilcolinaesterase (AChE), responsável pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh). Apresentam baixa ação residual, com pouca estabilidade no meio ambiente e acumulação limitada em organismos vivos, sendo que 80 a 90% dos compostos são eliminados após 48 h do contato. Novas estruturas são necessárias devido ao processo de desenvolvimento de resistência às estruturas conhecidas por muitas espécies de insetos. A modelagem molecular é uma ferramenta aplicada no planejamento de compostos com atividade biológica, como os pesticidas. Particularmente no caso de inibidores enzimáticos, que em geral reagem quimicamente com as enzimas, a previsão teórica da reatividade química pode trazer informações úteis no planejamento de novas estruturas. Este trabalho se insere em uma linha de pequisa de planejamento de novos OFs e tem como objetivo principal avaliar por métodos teóricos o perfil de inibição da AChE de Torpedo californica por novos compostos fosforamidatos sintetizados por nosso grupo. Foram considerados 2 possíveis sitios de interação na enzima: o sitio catalítico e o sitio da AChE ocupado pelo inibidor reversível pentileno-bis-tacrina (PBT). As interações foram avaliadas através do uso de cálculos teóricos pelo método semi-empírico PM3. As estruturas escolhidas para o desenvolvimento do trabalho foram as de AChE de Torpedo californica depositadas no PDB com os códigos 2ACE e 2CMF. Foram selecionados para o estudo de modelagem alguns aminoácidos de cada estrutura, baseado em informações sobre o sítio ativo da enzima e o sítio de interação com a PBT. Os inibidores foram inseridos no modelo do sitio catalítico, através de modificações na estrutura da ACh, e no sítio da PBT, através de modificações na estrutura do inibidor. No caso do sitio catalítico, 5 etapas do mecanismo de inibição foram modeladas para cada inibidor. Os resultados obtidos permitem concluir que os compostos devem possuir dois mecanismo de inibição. Os compostos 2, 7 e 8 devem inibir a AChE pelo mecanismo de interação no sitio ocupado pelo inibidor reversível PBT. As estruturas 9 e 10 devem atuar pelo mecanismo de inibição reacional tradicional no sitio catalítico da AChE. |
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Silva, Daniel Rosa daSant'Anna, Carlos Mauricio Rabello de827.232.227-72http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4788569U1096.183.947-352023-12-22T03:04:50Z2023-12-22T03:04:50Z2009-06-05SILVA, Daniel Rosa da. Estudo teórico do mecanismo de inibição da acetilcolinaesterase de Torpedo californica por novos fosforamidatos. 2009. 74 f. Dissertação (Mestrado em Química Orgânica) - Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica - RJ, 2009.https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/14711De todas as necessidades do homem, a alimentação é a de maior importância, sem a qual o progresso em outras áreas fica comprometido. Em muitos lugares onde há uma grande concentração populacional e poucas áreas para plantar, torna-se necessário um tratamento adequado das plantações a fim de aumentar a produção e abastecer toda a população. Este tratamento inclui a utilização de fertilizantes, solo apropriado para a plantação e a melhor proteção possível contra as pragas. O controle de insetos que atuam como pragas é feito em grande parte com o uso de compostos organofosforados (OFs). Os OFs atuam inibindo a enzima acetilcolinaesterase (AChE), responsável pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh). Apresentam baixa ação residual, com pouca estabilidade no meio ambiente e acumulação limitada em organismos vivos, sendo que 80 a 90% dos compostos são eliminados após 48 h do contato. Novas estruturas são necessárias devido ao processo de desenvolvimento de resistência às estruturas conhecidas por muitas espécies de insetos. A modelagem molecular é uma ferramenta aplicada no planejamento de compostos com atividade biológica, como os pesticidas. Particularmente no caso de inibidores enzimáticos, que em geral reagem quimicamente com as enzimas, a previsão teórica da reatividade química pode trazer informações úteis no planejamento de novas estruturas. Este trabalho se insere em uma linha de pequisa de planejamento de novos OFs e tem como objetivo principal avaliar por métodos teóricos o perfil de inibição da AChE de Torpedo californica por novos compostos fosforamidatos sintetizados por nosso grupo. Foram considerados 2 possíveis sitios de interação na enzima: o sitio catalítico e o sitio da AChE ocupado pelo inibidor reversível pentileno-bis-tacrina (PBT). As interações foram avaliadas através do uso de cálculos teóricos pelo método semi-empírico PM3. As estruturas escolhidas para o desenvolvimento do trabalho foram as de AChE de Torpedo californica depositadas no PDB com os códigos 2ACE e 2CMF. Foram selecionados para o estudo de modelagem alguns aminoácidos de cada estrutura, baseado em informações sobre o sítio ativo da enzima e o sítio de interação com a PBT. Os inibidores foram inseridos no modelo do sitio catalítico, através de modificações na estrutura da ACh, e no sítio da PBT, através de modificações na estrutura do inibidor. No caso do sitio catalítico, 5 etapas do mecanismo de inibição foram modeladas para cada inibidor. Os resultados obtidos permitem concluir que os compostos devem possuir dois mecanismo de inibição. Os compostos 2, 7 e 8 devem inibir a AChE pelo mecanismo de interação no sitio ocupado pelo inibidor reversível PBT. As estruturas 9 e 10 devem atuar pelo mecanismo de inibição reacional tradicional no sitio catalítico da AChE.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorThe most important necessity of humankind is food because without it the development in other areas is impaired. In many regions where there is a great concentration of population and a lack of cultivated areas, an adequate treatment of crops is necessary in order to enhance the production to assure the food supply to the population. This treatment includes the use of fertilizers, an adequate soil for plantation, and the best protection against pests. The control of pest insects is primarily done with organophosphorus compounds (OPs). OPs act by inhibition of acetylcholinesterase (AChE), the enzyme responsible for the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). These compounds have low residual effect, low stability in the environment and limited accumulation in living organisms, such as 80 to 90% are eliminated after 48 h after the initial contact. New structures are necessary because of resistance development in many insect species to known compounds. Molecular modeling is a tool that could be applied for the design of biologically active compounds, such as pesticides. In the case of enzymatic inhibitors, compounds that generally react with the enzyme, a theoretical understanding of the chemical reactivity can bring new information exploitable for the design of new structures. The present study is part of a research project aiming the development of new OPs. The principal objective of this work is the evaluation by theoretical methods of the inhibition profile of Torpedo californica AChE by new phosphoramidates synthesized by our group. Two possible interaction sites in AChE were considered: the catalytic site and the site occupied by the reversible inhibitor pentylene-bis-tacrine (PBT). The interactions were evaluated by means of theorectical calculations at the PM3 semiempirical level. The enzyme structures used for the work development were Torpedo californica AChE 3D structures deposited in PDB with codes 2ACE e 2CMF. Some aminoacids were selected from each structure based on literature information about the active site and the PBT interaction site. Ten inhibitor molecules were introduced in the selected sites by structural modifications in ACh or PBT structures. In the case of the catalytic site, 5 steps of the inhibition mechanism were modeled for each inhibitor. The results are indicative that the evaluated compounds could act by two different inhibition mechanisms. Compounds 2, 7 and 8 may inhibit AChE by interaction with the site occupied by PBT. Structures 9 e 10 could act by the traditional mechanism of reaction in the catalytic site of AChE.application/pdfporUniversidade Federal Rural do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFRRJBrasilInstituto de Ciências Exatasacetilcolinesterasefosforamidatosmétodo semi-empiricoQuímicaEstudo teórico do mecanismo de inibição da acetilcolinaesterase de Torpedo californica por novos fosforamidatosTheoretical study of Torpedo californica acetylcholinesterase inhibition mechanism by new phosphoramidatesinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://tede.ufrrj.br/retrieve/3574/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/12323/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/17670/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/23966/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/30366/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/36713/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/43112/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/49458/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/retrieve/55916/2009%20-%20Daniel%20Rosa%20da%20Silva.pdf.jpghttps://tede.ufrrj.br/jspui/handle/tede/28Made available in DSpace on 2016-04-26T13:52:04Z (GMT). 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