Síntese de derivados da lausona, carvacrol, 1-hidroxipirazol e suas atividades biológicas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Aldo Sena de
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/129412
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-graduação em Química, Florianópolis, 2014
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spelling Síntese de derivados da lausona, carvacrol, 1-hidroxipirazol e suas atividades biológicasQuímicaQuímica orgânicaSinteseAtividade biológicaTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-graduação em Química, Florianópolis, 2014A Química medicinal no Brasil tem sido investigada na tentativa de encontrar novos compostos com propriedades terapêuticas uteis. Neste trabalho foram utilizadas metodologias sintéticas diversificadas, com vistas à obtenção de compostos inéditos ou buscando otimizar a síntese daqueles já descritos pela literatura. Foram sintetizadas diferentes classes de compostos, tais como derivados naftoquinônicos, pirazóis e sulfonamidas para os quais foram investigadas diferentes atividades biológicas, como: atividade antioxidante, inibição da enzima acetilcolinesterase, atividade antinociceptiva, leishmanicida, antimicrobiana, anti-hiperglicêmica. Foram obtidos, por reação de Mannich 12 adutos derivados da lausona, dentre os quais, 11 são inéditos. Foi otimizada a síntese de 9 dímeros, derivados da lausona, 2 inéditos, utilizando diferentes sistemas (refluxo, radiação ultrassônica e microondas), diferentes catalisadores e solventes. Dentre as diferentes metodologias propostas, a obtenção do hidróxi pirazol por reação de acoplamento de Suzuki foi eficiente e mostrou-se adequada para acesso a estes compostos. Foram obtidos, por reação de substituição e com ótimos rendimentos, 11 sulfonamidas inéditas derivadas do carvacrol. Em relação à atividade antioxidante, os resultados obtidos para a série das bases de Mannich demonstra o potencial destes compostos, para os quais a atividade antioxidante dos 5 mais ativos (A5, A1, A4, A6, A2) foi comparável aos padrões rutina e BHT. Para a série dos dímeros derivados da lausona destacam-se os compostos DIM-2 e DIM-1. Quando correlacionados com os ensaios voltamétricos, pode-se observar uma correlação entre as atividades in vitro e o potencial anódico. As sulfonamidas S-10, S-1 e S-7 apresentaram atividade superior ao padrão rutina. As metodologias para investigação da atividade antioxidante foram bem correlacionadas (r2>0,8). Em relação à inibição da enzima acetilcolinesterase, 8 dos compostos sintetizados, DIM-1 (15,98 mM), DIM-2 (12,23 ?M), DIM-7 (16,88 ?M), S-1 (5,64 ?M), S-5 (7,34 ?M), S-7 (9,24 ?M), S-9 (6,99 ?M), S-10 (8,74 ?M), apresentaram valores de IC50 inferiores ao padrão galantamina (17,05 ?M). Em relação à atividade antinociceptiva todas as sulfonamidas testadas, S-1, S-2, S-9, S-10 e S-11, foram capazes de reduzir a nocicepção (dor) aguda induzida por glutamato em camundongos, sem interferir na atividade locomotora dos animais, com destaque ao composto S-1, que se mostrou o mais potente e eficaz. Em relação à atividade leishmanicida o composto A-11 apresentou menor CI50 e baixa citotoxicidade (15,45 mM). Dentre as bases de Mannich os compostos mais ativos foram A-1 (11,1 mM), A-6 (13,0 mM) e A-7 (20,7mM) para a forma amastigota intracelular, com destaque para o composto A-1 (IS = 12,09). Com relação à atividade antibacteriana, os dímeros derivados da lausona apresentaram melhores atividades contra o Paracoccidioides brasiliensis, para o qual 2 dos 9 compostos apresentaram valores muitos significativos de concentração inibitória mínima, DIM-2 (7,41mM) e DIM-5 (14,70mM). As sulfonamidas apresentaram atividade mais relevante para a Staphylococcus aureus em especial o composto S-4 Em relação à atividade anti-hiperglicêmica somente a base de Mannich A-1 reduziu significativamente a glicemia quando comparada ao controle. Essa ação demonstra um potencial efeito protetor das complicações do diabetes.<br>The medicinal chemistry in Brazil have been investigated in an attempt to find new compounds with useful therapeutic properties. In this work, diverse synthetic methodologies were used, to obtained novel compounds or to optimize the synthesis of compounds described in the literature. Different classes of compounds, such as naphtoquinones derivatives, pyrazoles and sulfonamides were investigated for different biological activities such as antioxidant activity, inhibition of the enzyme acetylcholinesterase, antinociceptive activity, antileishmanial, antimicrobial, anti hyperglycemic. By reaction of Mannich, were obtained 12 adducts derivatives of lawsone, among which 11 are new. Were synthesized 9 dimers of lawsone, two unpublished, using different systems (reflux, ultrasonic and microwave radiation), different catalysts and solvents were optimized. Among the different methods proposed, for obtaining hydroxy pyrazole, Suzuki coupling reaction was efficient and was adequate for access to these compounds. By substitution reaction were obtained 11 unpublished sulfonamides derived carvacrol. In relation to the antioxidant activity, the results obtained for the series of Mannich bases demonstrates the potential of these compounds to which the antioxidant activity of the 5 most active (A5, A1, A4, A6, A2) was comparable to the standards rutin and BHT. For the series of dimers derived from lawsone highlight the DIM-1 and DIM-2 compounds. When correlated with the voltammetric studies, we can observe a correlation between the activities in vitro and anodic potential. Sulfonamides S-10, S-1 and S-7 were superior to standard routine activity. Methodologies to investigate the antioxidant activity were well correlated (r2> 0.8). With respect to inhibition of acetylcholinesterase, eight of the synthesized compounds, DIM-1 (15,98 mM), DIM-2 (12,23 mM), DIM-7 (16,88 mM), S-1 (5,64 mM), S-5 (7,34 mM), S-7 (9,24 mM), S-9 (6,99 mM), S-10 (8,74 mM), showed IC50 values below the standard galantamine (17.05 mM). Antinociceptive activity in relation to all tested sulfonamides, S-1, S-2, S-9, S-10 and S-11 were able to reduce the acute nociception (pain) induced by glutamate in mice, without interfering with the activity locomotor animals, especially the compound S-1, which showed the most potent and effective. Regarding leishmanicidal activity compound A-11 showed lower IC50 and cytotoxicity (15.45 ?M). Among the Mannich bases the most active compounds were A-1 (11.1 mM), A-6 (13.0 mM) and A-7 (20.7 mM) for intracellular amastigotes, especially for compound A-1 (SI = 12.09). Regardingantibacterial activity, dimers derived from lawsone showed better activity against Paracoccidioides brasiliensis, for which 2 of 9 compounds, DIM-2 (7.41 mM) and DIM-5 (14, 70mM) showed many significant values of minimum inhibitory concentration, The sulfonamides presented more important activity for Staphylococcus aureus in particular the compound S-4. Regarding antihyperglycemic only Mannich base A-1 showed activity when compared to blood glucose control. This action demonstrates a potential protective effect of diabetes complications.Brighente, Ines Maria CostaNunes, Ricardo JoséUniversidade Federal de Santa CatarinaOliveira, Aldo Sena de2015-02-05T21:03:47Z2015-02-05T21:03:47Z2014info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis275 p.| il., grafs., tabs.application/pdf329337https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/129412porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2015-02-05T21:03:47Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/129412Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732015-02-05T21:03:47Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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