Role of zinc in the tryptophan pathway: in vivo and in vitro studies

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Purnhagen, Louise Rubia Probst
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/226957
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2021.
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spelling Role of zinc in the tryptophan pathway: in vivo and in vitro studiesFarmáciaObesidadeDeficiência de zincoCérebroTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2021.A obesidade é um distúrbio multifatorial que envolve fatores hereditários e ambientais e estilo de vida; seus efeitos adversos não são apenas sociais ou psicológicos, mas também relacionados a presença de comorbidades como diabetes tipo 2 e distúrbios neurológicos, sendo considerado pela Organização Mundial da Saúde como uma epidemia global. Nos últimos anos, vários trabalhos relatam uma relação entre deficiência de zinco (Zn) e obesidade em humanos. A obesidade denota expansões desproporcionais do tecido adiposo branco com hipertrofia adipocitária e está associada à inflamação crônica de baixo grau, caracterizada por concentrações significativas de citocinas pró-inflamatórias circulantes. A produção de citocinas pró-inflamatórias provenientes do tecido adiposo hipertrofiado pode resultar na expressão e ativação periférica ou central da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) na via do triptofano (Trp), levando à um aumento nas concentrações de quinurenina (Quin), promovendo alterações neurocomportamentais. Nesse contexto, o presente estudo examina in vivo e in vitro o papel do Zn em certos aspectos da conversão metabólica do Trp. No primeiro estudo, foram utilizados camundongos Swis albino expostos a uma dieta padrão (SD), dieta padrão deficiente em Zn (SD-ZD), dieta hiperlipídica (HFD) e dieta hiperlipídica deficiente em Zn (HFD-ZD) por oito semanas. Demonstrou-se que os grupos HFD e HFD-ZD tiveram um aumento na adiposidade, bem como na circunferência abdominal, apresentando hipertrofia do tecido adiposo e apresentaram um aumento nas concentrações de leptina sérica. Em relação à conversão de Trp em Quin periférica, não houve alterações significativas nos grupos expostos as dietas hiperlipídicas. Foram investigados os efeitos das dietas hiperlipídicas em modelo comportamental como o teste de respingo (splash test). Enquanto o grupo HFD não demostrou alterações comportamentais, o grupo HFD-ZD demonstrou comportamentos anedônicos no teste de respingo. Esses resultados sugerem que, pelo menos em camundongos, a obesidade em combinação com a deficiência de Zn desacelera os impulsos de autocuidado e comportamentos motivacionais. O tratamento com fluoxetina foi capaz de reverter o comportamento anedônico no teste de respingo e diminuir as concentrações de leptina sérica e aumentar as concentrações de adiponectina sérica em animais que receberam HFD-ZD. O papel do Zn livre na regulação da via das Quin foi investigado no estudo in vitro. Houve um aumento nas concentrações de Quin e uma diminuição nas concentrações de Trp nos sobrenadantes de células de glioma cerebral T98G e A172 mantidas sob condições de Zn suficiente ou deficiente sendo tratadas com sobrenadante de macrófagos THP-1 estimulados por lipopolissacarídeo (LPS). Concluiuse que o Zn não tem efeito direto no catabolismo do Trp. No entanto, efeitos indiretos foram observados em um experimento diferente. Quando as células T98G foram tratadas com sobrenadante de macrófagos THP-1 deficientes em Zn estimulados por LPS, houve um aumento nos níveis de Quin e na razão Quin/Trp no sobrenadante da cultura celular T98G. Como descrito na literatura, o LPS ativa a cascata de sinalização NF-?B, resultando na produção e secreção de citocinas pró-inflamatórias no meio de cultura em THP-1 macrófagos. De fato, a RT-PCR revelou que os genes que codificam citocinas pró-inflamatórias (IL6, TNFA e IFNG) foram expressos em macrófagos THP-1 estimulados por LPS, tanto em condições de Zn suficiente quanto deficiente. Os resultados mostraram concentrações aumentadas de IL-6 no sobrenadante e uma expressão aumentada de IFNG em macrófagos THP-1 deficientes em Zn estimulados por LPS em comparação com células adequadas em Zn. Por fim, é sugerido que uma combinação de citocinas pró-inflamatórias podem estar significativamente envolvidas na potencialização da conversão do triptofano pela via das Quin em células T98G. Estes resultados fornecem evidências adicionais que implicam a deficiência de Zn e inflamação de baixo grau associado à obesidade no desenvolvimento de distúrbios neurológicos.Abstract: Obesity, a multifactorial disorder associated with lifestyle, hereditary, and environmental factors, has been described by the World Health Organization as a global epidemic. Its adverse effects are not only social and psychological but also related to the development of comorbidities such as cardiovascular disease, type 2 diabetes, and neurological disorders. In recent years, several studies reported a relationship between zinc (Zn) deficiency and obesity in humans. Obesity denotes excessive white adipose tissue expansion and adipocyte hypertrophy, conditions that may lead to chronic low-grade inflammation and increased levels of circulating proinflammatory cytokines. Excessive production of proinflammatory cytokines may promote the expression and activation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), in both the central nervous system and peripheral organs, resulting in tryptophan (Trp) depletion and increased kynurenine (Kyn) levels, which ultimately leads to neurobehavioral alterations. This study used in vivo and in vitro assays to examine the role of Zn in different aspects of metabolic Trp conversion. In the first experiment, Swiss albino mice were fed a standard diet (SD), standard Zn-deficient diet (SD-ZD), high-fat diet (HFD), or high-fat Zn-deficient diet (HFD-ZD) for 8 weeks. It was found that HFD groups had increased adiposity markers, abdominal circumference, white adipocyte hypertrophy, and serum leptin levels. Peripheral Kyn?Trp breakdown was not altered in HFD groups. The effect of HFD on behavior was investigated using the splash test. Whereas HFD mice did not show behavioral alterations, HFD-ZD mice showed anhedonic behaviors in the splash test. These findings suggest that, at least in mice, obesity combined with Zn deficiency decelerates impulses for self-care and motivation behaviors to a certain extent. Fluoxetine treatment was able to reverse anhedonic behavior in the splash test, decrease serum leptin, and increase serum adiponectin levels in animals receiving HFD-ZD. The role of free Zn in regulating the Kyn?Trp pathway was investigated in vitro. There was an increase in Kyn and a decrease in Trp levels in supernatant from T98G and A172 brain glioma cells maintained under Zn-sufficient or deficient conditions and treated with supernatant from lipopolysaccharide (LPS) stimulated THP-1 macrophages. Thus, it was concluded that Zn does not have a direct effect on Kyn/Trp breakdown. However, indirect effects were observed in a different experiment. When T98G cells were treated with supernatant from LPS-stimulated Zn-deficient THP-1 macrophages, there was an increase in Kyn levels and Kyn/Trp ratio in culture supernatant. As described in the literature, LPS activates the NF-?B signaling cascade, resulting in the production and secretion of proinflammatory cytokines into the culture medium. Indeed, RT-PCR revealed that genes encoding proinflammatory cytokines (IL6, TNFA, and IFNG) were expressed in LPS-stimulated THP-1 macrophages, under both Zn sufficient and deficient conditions. The results showed increased IL-6 supernatant levels and increased IFNG expression in LPS-stimulated Zn-deficient THP-1 macrophages as compared with Zn-adequate cells. It is suggested that a combination of proinflammatory cytokines were significantly involved in potentiating Kyn/Trp breakdown in T98G cells. Overall, these results provide further evidence implicating Zn deficiency and low grade-inflammation in the development of obesity-associated neurological disorders.Filippin, Fabíola BrancoHaase, HajoUniversidade Federal de Santa CatarinaPurnhagen, Louise Rubia Probst2021-08-23T14:05:34Z2021-08-23T14:05:34Z2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis138 p.| il., gráfs., tabs.application/pdf372107https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/226957engreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-08-23T14:05:34Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/226957Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732021-08-23T14:05:34Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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