O potencial da associação de cafeína e exercício físico sobre prejuízos cognitivos observados em modelos animais do Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza, Bruna Soares de
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/227269
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.
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spelling O potencial da associação de cafeína e exercício físico sobre prejuízos cognitivos observados em modelos animais do Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)NeurociênciasDistúrbio do déficit de atenção com hiperatividadeModelos animais em pesquisaPotenciação de longa duraçãoDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.O Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento que acomete cerca de 7,25% da população mundial de crianças e adolescentes. A etiologia do TDAH não é bem elucidada, mas estudos apontam a influência de fatores genéticos e ambientais para o desenvolvimento do transtorno. A hipofunção dopaminérgica e alterações na expressão de receptores e transportadores de dopamina no encéfalo de indivíduos com TDAH são alguns dos mecanismos neurobiológicos associados aos sintomas clássicos (desatenção, hiperatividade e impulsividade). Apesar de o metilfenidato ser o tratamento farmacológico de primeira linha para o TDAH, muitos pacientes não respondem ao tratamento ou apresentam efeitos colaterais. O que tem levado os pesquisadores a estudar novas terapias farmacológicas e não farmacológicas, como a cafeína e o exercício físico. Existem diversos modelos animais para o estudo do TDAH, sendo a linhagem de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) o modelo mais caracterizado e utilizado até o momento. Entretanto, uma das limitações deste modelo é o desenvolvimento de hipertensão a partir da 10ª semana de vida, o que dificulta o estudo do TDAH no modelo na idade adulta. Com o intuito de se estudar a influência de um locus gênico relacionado à ansiedade em outros comportamentos, desenvolveu-se a linhagem SLA16, que apresenta o genoma idêntico ao da linhagem SHR, com exceção de uma porção do cromossomo 4, onde se encontra o locus de interesse, que é proveniente da linhagem Lewis. Estudos na literatura têm mostrado similaridades entre as linhagens SHR e SLA16 em diversos testes cognitivos. Originando a hipótese de que a linhagem SLA16 poderia ser um novo modelo animal para o estudo do TDAH. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar o potencial da linhagem SLA16 como um modelo animal para o TDAH e avaliar os efeitos do consumo crônico de cafeína associada ao exercício físico involuntário sobre os prejuízos cognitivos observados nas linhagens SHR e SLA16. Com base no nosso objetivo dividimos o presente trabalho em duas partes. A primeira utilizou animais adolescentes naive das linhagens Wistar, SHR e SLA16, submetidos a testes cognitivos (campo aberto, reconhecimento de objeto, labirinto em Y modificado e labirinto aquático) e emocionais (borrifada com sacarose, labirinto em cruz elevado e nado forçado). O imunoconteúdo das proteínas SNAP-25, DARP-32, cofilina e p-LIMK1/2 no hipocampo e o volume hipocampal foram avaliados. Também realizamos um ensaio de eletrofisiologia extracelular hipocampal. Na segunda parte do trabalho, os animais foram submetidos a um protocolo de exercício físico involuntário e consumo crônico de cafeína (0,3 mg/mL) por cinco semanas, ao final da terceira semana se deu início aos testes comportamentais, os mesmos testes cognitivos realizados em animais naive. Nossos resultados mostraram que entre os 28 e 45 dias de idade as linhagens isogênicas (SHR e SLA16) já apresentam um perfil hiperativo em comparação com a linhagem Wistar no campo aberto, as mesmas também apresentam comportamento tipo-depressivo no teste do nado forçado, e prejuízo na plasticidade sináptica no hipocampo. Além disso, a linhagem SLA16 apresenta prejuízo na memória de reconhecimento de curto prazo, avaliada no teste do reconhecimento do objeto, enquanto as outras linhagens não. Observamos que, quando jovens, as três linhagens apresentam prejuízo na memória espacial de curto prazo no teste do labirinto em Y modificado. O consumo crônico de cafeína, o exercício físico e a associação destes fatores não alteraram o perfil locomotor das linhagens, com exceção para o grupo cafeína+sedentário da linhagem SLA16. Além disso, os tratamentos (cafeína e exercício físico isolados e também sua associação) reverteram os prejuízos das linhagens isogênicas nos testes do reconhecimento de objeto e labirinto em Y modificado, ao mesmo tempo em que prejudicaram o desempenho de ratos Wistar no teste do reconhecimento do objeto. Este estudo foi pioneiro na comparação de animais adolescentes (4ª semana de vida) das três linhagens em testes cognitivos e emocionais. As semelhanças entre as linhagens isogênicas nos testes indicaram o potencial da linhagem SLA16 como modelo para o estudo do TDAH. Além disso, os resultados obtidos corroboram para o potencial terapêutico da cafeína e do exercício físico no TDAH.Abstract: The Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder that affects 7.25% of the children worldwide. ADHD?s etiology is not very elucidated, but studies point towards genetic and environmental influences in ADHD?s development. Dopaminergic hipoactivity and alterations in the levels of dopaminergic receptors and transporters are some of the explanations for the classical symptoms (inattention, hyperactivity and impulsivity) presented by the patients. Even though methylphenidate is the first line pharmacological treatment to ADHD, some patients do not respond to the medication or present too many side effects. This has led researchers to study new pharmacological and non-pharmacological therapies, such as caffeine and physical exercise. Due to its multifactorial etiology, it is possible to study ADHD in several animal models, including the most characterized, the strain of spontaneously hypertensive rats (SHR). Although the SHR rats are considered one of the best animal models to study ADHD, the strain develop hypertension after the 10th week, which makes it harder to study the ADHD in adults SHR animals. Aiming to study the influence of a genetic locus related to anxiety in others behaviors, the SLA16 strain was developed. The SLA16 genome is identical to the SHR, with exception of a portion of chromosome 4, which contains the locus of interest, derived from the Lewis strain. Studies have shown cognitive similarities between SHR and SLA16 strains, raising the hypothesis that the SLA16 rats could be a new animal model of ADHD. Therefore, the aim of this work was to investigate the SLA16 potential as an animal model to study ADHD. Additionally, we will also evaluate the effects of chronic caffeine consumption and involuntary physical exercise over the cognitive deficits in the SHR and SLA16 strains. This project was divided into two parts. First, we evaluated the behavior of adolescent naive Wistar, SHR and SLA16 rats in cognitive (open field, novel object recognition, modified Y maze and water maze) and emotional (splash test, elevated plus maze and forced swimming) tests. Moreover, we measured the imunocontent of SNAP-25, DARP-32, cophilin and p-LIMK1/2 in the hippocampus, and the hippocampal volume. An eletrophisiological essay in the hippocampus was performed. Secondly, the animals were submitted to an involuntary physical exercise protocol and chronic caffeine consumption (0.3 mg/mL) during five weeks. At the end of the third week behavior was evaluated using the same cognitive tests performed in the first part. We observed that the isogenic strains (SHR and SLA16), between 28 and 45-days-old, were already hyperactive in the open field test in comparison to the Wistar strain. We also observed that SHR and SLA16 presented depressive-like symptoms in the forced swimming test and impairment in the long-term potentiation in the hippocampus. Besides, the SLA16 strain presented deficits in the recognition memory in the novel object recognition test. Furthermore, while young, the three strains have impairments in the modified Y maze test. We observed that, in general, the chronic consumption of caffeine, physical exercise, and its association does not alter the strains locomotion, with exception of the caffeine+sendetary group from the SLA16 strain. Additionally, in the isogenic strains, all interventions reverted the impairments in the novel object recognition test and in the modified Y maze. On the other hand, the interventions impaired the Wistar strain performance in the novel object recognition test. This study was the first to compare the three strains with 28-days-old in cognitive and emotional tests. The similarities between the isogenic strains point towards to the potential of the SLA16 as an animal model of ADHD. Moreover, these results also corroborate the therapeutic potential of caffeine and physical exercise.Prediger, Rui Daniel SchröderUniversidade Federal de Santa CatarinaSouza, Bruna Soares de2021-08-23T14:10:03Z2021-08-23T14:10:03Z2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis115 p.| il., gráfs., tabs.application/pdf371855https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/227269porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-08-23T14:10:04Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/227269Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732021-08-23T14:10:04Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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