Efeitos da sinalização adrenérgica na atividade efetora de macrófagos in vitro e in vivo

• Autor(a) principal: Freire, Beatriz Marton [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://hdl.handle.net/11600/70938
• topic: Macrófagos; Sinalização adrenérgica; Beta-2AR; Inflamação; Metabolismo celular; EAE; Autoimunidade

Macrófagos são células fundamentais para a manutenção da homeostase tecidual, suas funções incluem promoção da inflamação e reparo tecidual. A atividade efetora de macrófagos pode ser modulada por várias substâncias como citocinas, metabólitos, hormônios e até mesmo catecolaminas. A expressão de receptores adrenérgico em leucócitos permite com que haja modulação direta do sistema nervoso simpático nas respostas imunes. O objetivo desse trabalho foi explorar os efeitos do receptor adrenérgico beta-2 (beta-2AR), receptor para catecolaminas, na função efetora de macrófagos in vivo e in vitro. Utilizando macrófagos diferenciados de células-tronco hematopoiéticas (BMDM) nós observamos que a sinalização via beta-2AR culmina com menor produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-alpha, e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10. A seguir, exploramos os efeitos de beta-2AR na reprogramação metabólica de macrófagos, evento decorrente da ativação clássica de BMDM. Nesse contexto, observamos que ativação de beta-2AR foi capaz de inibir o aumento característico da glicólise aeróbica que ocorre em BMDM ativados classicamente. Análises mais aprofundadas demonstraram que esse fenômeno é mediado pelo controle da produção de óxido nítrico (NO), o que sustenta a respiração mitocondrial e a produção de ATP via OxPhos, dispensando a necessidade de aumentar a via glicolítica para atingir a demanda energética da célula. Adicionalmente, esse trabalho descreveu que o controle da produção de NO envolve a via PKA-Nur77-Arg1. Por último, avaliamos a importância de beta-2AR para controlar a atividade efetora de macrófagos in vivo. Para isso, usamos animais geneticamente modificados, que não expressam o receptor beta-2AR em monócitos, e o modelo de neuroinflamação encefalomielite autoimune experimental, que mimetiza a fisiopatologia da esclerose múltipla. Nós observamos que a falta de 2AR em monócitos culminou com a piora no score clínico da doença, e com o aparecimento precoce de sintomas. Além disso, foi encontrado maior infiltrado inflamatório no sistema nervoso central desses camundongos, com maior frequência de macrófagos inflamatórios infiltrantes. Em conclusão, esse trabalho descreveu que o receptor beta-2AR é importante para controlar a reprogramação metabólica de macrófagos, e por consequência o potencial inflamatório dessas células, descrevendo, portanto, um novo eixo neuro-imuno-metabólico, mediado por beta-2AR -Nur77-Arg1.