Efeitos da sinalização adrenérgica na atividade efetora de macrófagos in vitro e in vivo
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UNIFESP |
Texto Completo: | https://hdl.handle.net/11600/70938 |
Resumo: | Macrófagos são células fundamentais para a manutenção da homeostase tecidual, suas funções incluem promoção da inflamação e reparo tecidual. A atividade efetora de macrófagos pode ser modulada por várias substâncias como citocinas, metabólitos, hormônios e até mesmo catecolaminas. A expressão de receptores adrenérgico em leucócitos permite com que haja modulação direta do sistema nervoso simpático nas respostas imunes. O objetivo desse trabalho foi explorar os efeitos do receptor adrenérgico beta-2 (beta-2AR), receptor para catecolaminas, na função efetora de macrófagos in vivo e in vitro. Utilizando macrófagos diferenciados de células-tronco hematopoiéticas (BMDM) nós observamos que a sinalização via beta-2AR culmina com menor produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-alpha, e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10. A seguir, exploramos os efeitos de beta-2AR na reprogramação metabólica de macrófagos, evento decorrente da ativação clássica de BMDM. Nesse contexto, observamos que ativação de beta-2AR foi capaz de inibir o aumento característico da glicólise aeróbica que ocorre em BMDM ativados classicamente. Análises mais aprofundadas demonstraram que esse fenômeno é mediado pelo controle da produção de óxido nítrico (NO), o que sustenta a respiração mitocondrial e a produção de ATP via OxPhos, dispensando a necessidade de aumentar a via glicolítica para atingir a demanda energética da célula. Adicionalmente, esse trabalho descreveu que o controle da produção de NO envolve a via PKA-Nur77-Arg1. Por último, avaliamos a importância de beta-2AR para controlar a atividade efetora de macrófagos in vivo. Para isso, usamos animais geneticamente modificados, que não expressam o receptor beta-2AR em monócitos, e o modelo de neuroinflamação encefalomielite autoimune experimental, que mimetiza a fisiopatologia da esclerose múltipla. Nós observamos que a falta de 2AR em monócitos culminou com a piora no score clínico da doença, e com o aparecimento precoce de sintomas. Além disso, foi encontrado maior infiltrado inflamatório no sistema nervoso central desses camundongos, com maior frequência de macrófagos inflamatórios infiltrantes. Em conclusão, esse trabalho descreveu que o receptor beta-2AR é importante para controlar a reprogramação metabólica de macrófagos, e por consequência o potencial inflamatório dessas células, descrevendo, portanto, um novo eixo neuro-imuno-metabólico, mediado por beta-2AR -Nur77-Arg1. |
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http://lattes.cnpq.br/6354870792125973Freire, Beatriz Marton [UNIFESP]http://lattes.cnpq.br/5942524538589049Basso, Alexandre Salgado [UNIFESP]São Paulo2024-04-02T15:41:27Z2024-04-02T15:41:27Z2023-12-14Macrófagos são células fundamentais para a manutenção da homeostase tecidual, suas funções incluem promoção da inflamação e reparo tecidual. A atividade efetora de macrófagos pode ser modulada por várias substâncias como citocinas, metabólitos, hormônios e até mesmo catecolaminas. A expressão de receptores adrenérgico em leucócitos permite com que haja modulação direta do sistema nervoso simpático nas respostas imunes. O objetivo desse trabalho foi explorar os efeitos do receptor adrenérgico beta-2 (beta-2AR), receptor para catecolaminas, na função efetora de macrófagos in vivo e in vitro. Utilizando macrófagos diferenciados de células-tronco hematopoiéticas (BMDM) nós observamos que a sinalização via beta-2AR culmina com menor produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-alpha, e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10. A seguir, exploramos os efeitos de beta-2AR na reprogramação metabólica de macrófagos, evento decorrente da ativação clássica de BMDM. Nesse contexto, observamos que ativação de beta-2AR foi capaz de inibir o aumento característico da glicólise aeróbica que ocorre em BMDM ativados classicamente. Análises mais aprofundadas demonstraram que esse fenômeno é mediado pelo controle da produção de óxido nítrico (NO), o que sustenta a respiração mitocondrial e a produção de ATP via OxPhos, dispensando a necessidade de aumentar a via glicolítica para atingir a demanda energética da célula. Adicionalmente, esse trabalho descreveu que o controle da produção de NO envolve a via PKA-Nur77-Arg1. Por último, avaliamos a importância de beta-2AR para controlar a atividade efetora de macrófagos in vivo. Para isso, usamos animais geneticamente modificados, que não expressam o receptor beta-2AR em monócitos, e o modelo de neuroinflamação encefalomielite autoimune experimental, que mimetiza a fisiopatologia da esclerose múltipla. Nós observamos que a falta de 2AR em monócitos culminou com a piora no score clínico da doença, e com o aparecimento precoce de sintomas. Além disso, foi encontrado maior infiltrado inflamatório no sistema nervoso central desses camundongos, com maior frequência de macrófagos inflamatórios infiltrantes. Em conclusão, esse trabalho descreveu que o receptor beta-2AR é importante para controlar a reprogramação metabólica de macrófagos, e por consequência o potencial inflamatório dessas células, descrevendo, portanto, um novo eixo neuro-imuno-metabólico, mediado por beta-2AR -Nur77-Arg1.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)2017/26242-1asbasso@unifesp.br164 f.FREIRE, Beatriz Marton. Efeitos da sinalização adrenérgica na atividade efetora de macrófagos in vitro e in vivo. 2023. 164 f. Tese (Doutorado em Microbiologia e Imunologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulos, 2023.https://hdl.handle.net/11600/70938porUniversidade Federal de São PauloMacrófagosSinalização adrenérgicaBeta-2ARInflamaçãoMetabolismo celularEAEAutoimunidadeEfeitos da sinalização adrenérgica na atividade efetora de macrófagos in vitro e in vivoEffects of adrenergic receptor in the effector function of macrophages in vitro and in vitroinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPEscola Paulista de Medicina (EPM)43081381835Microbiologia e ImunologiaImunologiaNeuroimunologiaORIGINALTese_ Beatriz Marton Freire.pdfTese_ Beatriz Marton Freire.pdfapplication/pdf6700887https://repositorio.unifesp.br/bitstreams/d67f45ac-93e2-4c5d-a462-715c9af5d28f/download8e6c6474ab59e99cfe0025bce92b3eb0MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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Macrófagos Sinalização adrenérgica Beta-2AR Inflamação Metabolismo celular EAE Autoimunidade |
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Macrófagos são células fundamentais para a manutenção da homeostase tecidual, suas funções incluem promoção da inflamação e reparo tecidual. A atividade efetora de macrófagos pode ser modulada por várias substâncias como citocinas, metabólitos, hormônios e até mesmo catecolaminas. A expressão de receptores adrenérgico em leucócitos permite com que haja modulação direta do sistema nervoso simpático nas respostas imunes. O objetivo desse trabalho foi explorar os efeitos do receptor adrenérgico beta-2 (beta-2AR), receptor para catecolaminas, na função efetora de macrófagos in vivo e in vitro. Utilizando macrófagos diferenciados de células-tronco hematopoiéticas (BMDM) nós observamos que a sinalização via beta-2AR culmina com menor produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-alpha, e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10. A seguir, exploramos os efeitos de beta-2AR na reprogramação metabólica de macrófagos, evento decorrente da ativação clássica de BMDM. Nesse contexto, observamos que ativação de beta-2AR foi capaz de inibir o aumento característico da glicólise aeróbica que ocorre em BMDM ativados classicamente. Análises mais aprofundadas demonstraram que esse fenômeno é mediado pelo controle da produção de óxido nítrico (NO), o que sustenta a respiração mitocondrial e a produção de ATP via OxPhos, dispensando a necessidade de aumentar a via glicolítica para atingir a demanda energética da célula. Adicionalmente, esse trabalho descreveu que o controle da produção de NO envolve a via PKA-Nur77-Arg1. Por último, avaliamos a importância de beta-2AR para controlar a atividade efetora de macrófagos in vivo. Para isso, usamos animais geneticamente modificados, que não expressam o receptor beta-2AR em monócitos, e o modelo de neuroinflamação encefalomielite autoimune experimental, que mimetiza a fisiopatologia da esclerose múltipla. Nós observamos que a falta de 2AR em monócitos culminou com a piora no score clínico da doença, e com o aparecimento precoce de sintomas. Além disso, foi encontrado maior infiltrado inflamatório no sistema nervoso central desses camundongos, com maior frequência de macrófagos inflamatórios infiltrantes. Em conclusão, esse trabalho descreveu que o receptor beta-2AR é importante para controlar a reprogramação metabólica de macrófagos, e por consequência o potencial inflamatório dessas células, descrevendo, portanto, um novo eixo neuro-imuno-metabólico, mediado por beta-2AR -Nur77-Arg1. |
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2023 |
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FREIRE, Beatriz Marton. Efeitos da sinalização adrenérgica na atividade efetora de macrófagos in vitro e in vivo. 2023. 164 f. Tese (Doutorado em Microbiologia e Imunologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulos, 2023. |
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