Efeito antitumoral e antiangiogênico de uma fosfolipase A2 da peçonha de Bothrops jararacussu (BthTX-II) e inibição da Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) sob células tumorais de mama

• Autor(a) principal: Azevedo, Fernanda Van Petten de Vasconcelos
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFU
• Texto Completo: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/26930; http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2091
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; BthTX-II,; PLA2-Asp-49; Angiogênese; Câncer de mama; Fosfolipase A2; EMT; Breast Cancer; Angiogenesis

As fosfolipases A2 representam uma superfamília de enzimas amplamente distribuída nos organismos vivos, com um amplo espectro de atividades farmacológicas e potencial terapêutico. Nesse contexto, o presente trabalho relata em primeira mão os efeitos antitumorais, antimetastáticos e antiangiogênicos da BthTX-II, uma PLA2 Asp49 isolada da peçonha de Bothrops jararacussu, sobre linhagens de câncer de mama. A BthTX-II induziu morte celular através da modulação de diferentes genes das vias de sinalização intrínseca (BAD, BAX, BCL2 e BCL2L1) e extrínseca (TNF, TNFRS10B, TNFRSF1A e Caspase 8) da apoptose. A PLA2 também inibiu a proliferação celular, adesão, migração, invasão celular e crescimento 3D em matrigel, reduzindo a agressividade das células câncer de mama metastático, através da modulação negativa dos genes de supressão tumoral BRCA1 e BRCA2, bem como do fator pró-angiogênico ANGPT1. Além disso, a BthTX-II reduziu a expressão de vimentina, TWIST1, CK-5 e foi capaz aumentar a expressão proteica de E-caderina e também do seu gene (CDH-1), levando a célula câncer de mama metastático a assumir um fenótipo característico epitelial, com propriedades menos invasivas. Interessantemente, a BthTX-II inibiu a adesão, invasão e migração de células endoteliais humanas e bloqueou a angiogênese por diminuir a formação de novos vasos em células HUVEC (in vitro) e formação de prolongamentos celulares em modelo ex vivo de fragmento de aorta, além de reduzir a produção de fator de crescimento endotelial (VEGF). Em adição demonstrou ação sobre crescimento em co-cultura, cuja ação foi a redução da massa tumoral in vivo no ensaio de membrana (CAM) em embriões de galinhas. Analisados em conjunto, os resultados demonstram que a BthTX-II apresenta significante atividade antitumoral e antiangiogênica, possibilitando o seu uso como um protótipo potencial para o desenvolvimento de fármacos antitumorais na terapia contra o câncer de mama triplo negativo.