Síntese de alcaloides tropânicos inseticidas e cadiolídeos antimicrobianos

• Autor(a) principal: Mairink, Simone Zinato
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: LOCUS Repositório Institucional da UFV
• Texto Completo: https://locus.ufv.br//handle/123456789/29024
• topic: Compostos heterocíclicos; Sintese organica; Alcaloides; Cadiolideos; Inseticida; Antimicrobiano; Síntese Orgânica

Os alcaloides tropânicos estão entre as drogas mais antigas da medicina, com várias aplicações farmacêuticas. Outra grande relevância dos alcaloides está associada com uma importante classe de metabolitos secundários envolvidos na defesa de plantas, bloqueando os receptores de acetilcolina nos insetos. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar uma série de derivados de alcaloides tropânicos contendo o grupo carbamato em sua estrutura, e avaliar os efeitos de tais moléculas híbridas contra as larvas de Ascia monuste, que predam plantas da família Brassicaceae. Os compostos mais ativos foram selecionados e seus efeitos foram avaliados em favor do predador de A. monuste, a formiga Solenopsis saevissima e a abelha polinizadora Tetragonisca angustula. A síntese dos alcaloides tropânicos com um grupo carbamato foi realizada a partir de cetonas comercialmente disponíveis. Os resultados dos bioensaios mostraram que os compostos 6a, 10a e 14a apresentaram maiores atividades contra larvas de A. monuste, com DL 90 de 2,06, 21,72 e 4,90 g de substância por mg de inseto e TL 50 de 7, 15 e 5 horas, respectivamente. Estes compostos foram também testados quanto à sua seletividade em favor de S. saevissima e T. angustula. O composto 6a, que mostrou a maior atividade contra A. monuste, mostrou também uma menor toxicidade contra S. saevissima. Desta forma, os derivados de alcaloides tropânicos com um grupo carbamato mostraram potencial para o desenvolvimento de novos inseticidas contra A. monuste. Além dos alcaloides tropânicos, muitos outros compostos são encontrados e isolados da natureza, como é o caso dos rubrolídeos e os cadiolídeos, isolados de organismos marinhos. Estes compostos, pertencentes a família dos butenolídeos, apresentam diversas atividades biológicas como antimicrobiana, anti-inflamatória, antioxidante, dentre outras. Estudos mostram que o número de biotipos de microrganismos resistentes está aumentando e a busca por novas substâncias com novos mecanismos de ação ou que causem uma menor xivpressão seletiva torna-se uma necessidade. Neste contexto, os cadiolídeos merecem destaque, pois apresentam potente atividade antibacteriana e baixa citotoxicidade. Nesse sentido, no presente trabalho, também foram sintetizados análogos aos cadiolídeos, utilizando como etapa chave uma reação de cicloadição/cicloreversão de Diels-Alder. Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para avaliar suas propriedades inibitórias contra o crescimento de microrganismos e inibição de crescimento de biofilme bacteriano. Os resultados dos bioensaios sobre o crescimento microbiano de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus e Candida albicans mostraram que os compostos avaliados são mais ativos para as bactérias Gram-positivas do que para as bactérias Gram- negativas e apresentam baixa atividade para o fungo C. albicans. Os compostos mais ativos e promissores antibacterianos foram 79c, 81a, 81b e 82d, que apresentaram melhor inibição para S. aureus. Os resultados indicaram também que os efeitos dos compostos sobre os microrganismos podem ser modulados pela alteração dos grupos substituintes, bem como suas posições, nas três unidades aromáticas estruturais dos cadiolídeos. Já no bioensaio de biofilme bacteriano, os compostos testados mostraram-se capazes de modular a formação de biofilmes em uma variedade de bactérias Gram-positivas e Gram- negativas (Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa e S. aureus) com pouca ou nenhuma inibição do crescimento planctônico para a maioria dos compostos testados. Os resultados mostraram que esses compostos são também mais ativos contra bactérias Gram-positivas, E. faecalis e S. aureus, sendo 82d o composto mais ativo, apresentando IC 50 de 0,5 e 0,3 g mL -1 , respectivamente. Assim, os análogos aos cadiolídeos mostraram potencial para o desenvolvimento de novos agentes anti-infecciosos, para atenuar a virulência expressa por agentes patogênicos oportunistas.