Papel das etapas precoces de ativação da produção de EROs na indução das NETs

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Damascena, Hylane Luiz
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/43257
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2021.
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spelling Papel das etapas precoces de ativação da produção de EROs na indução das NETsArmadilhas extracelulares (NETs)NeutrófilosPolimorfonuclearesTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2021.Neutrófilos são células do sistema imune inato que se destacam por serem as células mais abundantes do sangue periférico. Eles são os primeiros a chegarem no local da infecção e, dentre os mecanismos de defesa, utilizam as armadilhas extracelulares (NETs), que permitem captura e morte extracelular de microrganismos, o que ocorre independente da fagocitose e morte intracelular. Apesar, de ser um mecanismo benéfico para a defesa imune do hospedeiro, as NETs têm sido associadas a diversas doenças, devido à liberação do DNA e proteínas que favorecem a formação de trombos, bem como constituem-se como autoantígenos. Dessa forma, a atuação regulada de NETs é importante para a defesa do hospedeiro, enquanto a resposta acentuada leva a danos. Uma das vias, conhecida como NETose suicida, é dependente de espécies reativas de oxigênio (EROs) e engatilha diversos mecanismos celulares levando à liberação do DNA nuclear. O objetivo do presente trabalho foi elucidar o envolvimento de proteínas e vias de sinalização durante o período inicial da formação de NETs (60 minutos) associadas ao burst respiratório, por meio da análise proteômica de neutrófilos ativados por PMA e inibidos por apocinina. A cinética da produção de EROs mostrou que a inibição da NADPH oxidase posterior ao estímulo possui uma menor influência comparada à inibição antes do estímulo. Essa produção observada nos primeiros 20 minutos foi suficiente para desencadear a formação das NETs e favorecer a morte dos microrganismos devido a um maior aprisionamento observado. Além disso, a produção de EROs nos primeiros minutos é capaz de desencadear alterações no proteoma, associadas a formação das NETs. As proteínas alteradas contribuem com a polimerização da actina (LIMS1, ADAM10 e AMBP) que se associaram com a migração celular. Curiosamente, a migração celular tardia (após 20 min) que não foi associada à formação de NETs, parece não ter a participação da polimerização da actina, mas da tubulina e vitronectina. Além disso, pela primeira vez, este estudo mostrou que neutrófilos podem liberar o componente C4 do sistema complemento, sugerindo o possível envolvimento da ativação do complemento na NETose.Neutrophils are the most abundant innate immune cell in the peripheral blood. They are the first to arrive at the infection site and among their defense mechanisms, they use extracellular traps (NETs) that promote extracellular capture and death of microorganisms and occur independently of phagocytosis and intracellular death. Despite being a beneficial mechanism for the immune defense of the host, NETs have been associated with several diseases, due to the release of DNA and proteins that favor the formation of thrombi, as well as being recognized as autoantigens. In this way, the regulated performance of NETs is important for the defense of the host, while an intense deregulated response leads to damage. One of the known pathways of NETs is suicidal NETosis. This formation of NETs is dependent on ROS produced by NADPH oxidase, which triggers several cellular mechanisms leading to the release of nuclear DNA. In order to elucidate the involvement of proteins and pathways during the initial period of NETosis (60 minutes) associated to the respiratory burst, we analyzed the proteomic changes of neutrophils induced by PMA and controlled by apocinin, to produce NETs. Kinetic analysis of ROS production showed that the NADPH oxidase inhibition after the PMA stimulus has less influence on ROS generation, compared to inhibition before stimulus. The production of ROS observed in the first 20min was enough to trigger the formation of NETs, favoring microorganisms’ death by entrapment. Furthermore, ROS production in the first minutes is able to initiate proteomic changes associated to NETs formation. Proteins related to actin polymerization (LIMS1, ADAM10 and AMBP) were associated to cellular migration. Curiously, late cellular migration (after 20min.), that was not associated to NETs formation, seems not associated to actin polymerization, however, associated to tubulin and vitronectin. Moreover, this study showed the first time that neutrophils can release the C4 component of the complement system, suggesting the probable activation of complement pathway contributes to NETs extrusion.Faculdade de Medicina (FMD)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularFontes, WagnerDamascena, Hylane Luiz2022-04-01T18:05:35Z2022-04-01T18:05:35Z2022-04-012021-12-08info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfDAMASCENA, Hylane Luiz. Papel das etapas precoces de ativação da produção de EROs na indução das NETs. 2021. 121 f., il. Tese (Doutorado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/43257A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-02-29T13:33:56Zoai:repositorio.unb.br:10482/43257Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-02-29T13:33:56Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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