Papel de anticorpos IgG na resposta contra Cryptococcus neoformans e SARS-CoV-2

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Caixeta, Adrielle Veloso
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: http://repositorio.unb.br/handle/10482/50270
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2023.
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spelling Papel de anticorpos IgG na resposta contra Cryptococcus neoformans e SARS-CoV-2Anticorpos monoclonaisCryptococcus neoformansPlasmoterapiaImunoglobulina G (IgG)SARS-CoV-2Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2023.Anticorpos são glicoproteínas produzidas por linfócitos B na presença de antígenos. São divididos em cinco classes em humanos, sendo eles, IgA, IgE, IgG, IgM e IgD. Destas, as IgGs são as que se encontram em maior quantidade no soro. Podem ser subclassificados em isotipos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 em humanos e IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 em camundongos. Por sua ampla aplicação, a IgG é considerada a classe mais relevante para a terapêutica e a mais comum de ser produzida. Assim, a produção de anticorpos IgG em busca de tratamentos mais seguros e benéficos cresce em ritmo acelerado. Embora possuam muitas vantagens, sua utilização em terapias pode provocar efeitos deletérios, piora do prognóstico e até mesmo a morte de pacientes. Apesar da relevância clínica, esses efeitos ainda são pouco compreendidos. Dessa forma, analisar a estrutura e atividade de anticorpos IgG, além de verificar os riscos associados durante a sua aplicação, é fundamental para compreender e melhorar a eficácia e segurança de novos tratamentos. Neste intuito, foram desenvolvidos dois projetos abordando a análise da atividade de anticorpos IgG. Inicialmente, analisamos as respostas de anticorpos monoclonais (mAbs) 2H1 e 3E5 de isotipos IgG1 e IgG3, que têm como alvo o fungo Cryptococcus neoformans. Para isso, realizamos a produção de mAbs 2H1 e 3E5 híbridos com substituições nas porções CH1 e dobradiça. Neste projeto foi possível observar atividades de: opsonização por mAbs 3E5 híbridos aumentando a fagocitose de fungos C. neoformans por células J774.16; influência de mAbs 2H1 e 3E5 IgG1 e IgG3 híbridos na especificidade fina do anticorpo; e alteração do padrão de ligação de mAbs 3E5 IgG3 com dobradiça de IgG1 à cápsula de C. neoformans, modificando o padrão de ligação de puntiforme para anular. Durante o desenvolvimento deste projeto com C. neoformans, ocorreu a pandemia de COVID-19. A partir deste momento, optamos por expandir os estudos para entender o papel de anticorpos IgG na terapia de COVID19, enfatizando na avaliação do risco de complicações por ADE no uso da plasmoterapia para COVID-19 em pacientes que estejam coinfectados com os vírus SARS-CoV-2 e DENV. Assim, como extensão de um ensaio clínico randomizado de fase IIa para tratamento da COVID-19, verificamos a quantidade de doadores de plasma convalescente para COVID-19 com sorologia IgG positiva para dengue em Brasília-DF. Neste projeto, identificamos uma alta taxa de doadores com sorologia positiva para IgG de dengue em nossa região, podendo assim favorecer o desencadeamento de complicações por ADE em pacientes coinfectados que utilizem a plasmoterapia como tratamento da COVID-19. Além disso, observamos que a dificuldade no diagnóstico diferencial da COVID-19 e dengue afetam diretamente o uso seguro da plasmoterapia para COVID-19. Estas duas abordagens permitiram a descoberta de novas evidências que colaboram no desenvolvimento de mAbs seguros, contribuindo para o delineamento de novos tratamentos mais eficazes e seguros. Além disso, esses conhecimentos apoiam o importante alerta à comunidade científica sobre os possíveis riscos de complicações durante o uso de terapias que possuam anticorpos policlonais de soro humano em regiões onde a dengue é endêmica.Antibodies are glycoproteins produced by B lymphocytes in response to antigens. They are divided into five classes in humans: IgA, IgE, IgG, IgM, and IgD. Of these, IgG is found in the highest concentrations in serum. They can be subclassified into IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 isotypes in humans and IgG1, IgG2a, IgG2b, and IgG3 in mice. Due to its wide application, IgG is considered the most relevant class for therapeutics and the most produced isotype. Thus, the production of IgG antibodies as safer and more beneficial treatments is growing rapidly. Although they have many advantages, their use in therapy can cause harmful effects, worsen the prognosis, and even lead to patient deaths. Despite their clinical relevance, these effects are still poorly understood. Therefore, analyzing the structure and activity of IgG antibodies and verifying the risks associated with their application is fundamental to understanding and improving the effectiveness and safety of new treatments. To this end, two projects were developed addressing the activity of IgG antibodies. Initially, we analyzed the responses of monoclonal antibodies (mAbs) 2H1 and 3E5 of IgG1 and IgG3 isotypes, whose targets are the fungus Cryptococcus neoformans. To achieve this, we produced hybrid 2H1 and 3E5 mAbs with substitutions in the CH1 and hinge portions. In this project, we observed that these hybrid 3E5 mAbs were opsonic, increasing the phagocytosis of C. neoformans by J774.16 cells. We also determined the influence of hybrid 2H1 and 3E5 IgG1 and IgG3 mAbs on the fine specificity of the antibody. Finally, we also observed an alteration of the binding pattern of 3E5 IgG3 mAbs with an IgG1 hinge to the C. neoformans capsule, a modification that changed the binding pattern from punctate to annular. During the development of this C. neoformans project, the COVID-19 pandemic occurred. From this moment on, we chose to expand studies to understand the role of IgG antibodies in COVID-19 therapy, emphasizing the assessment of the risk of complications due to antibodydependent enhancement (ADE) in the use of plasma therapy for COVID-19 in patients who are co-infected with the SARS-CoV-2 and DENV viruses. Thus, as an extension of a phase IIa randomized clinical trial for the treatment of COVID-19, we verified the number of COVID-19 convalescent plasma donors with positive IgG serology for dengue. In this project, we identified a high rate of donors with positive serology for dengue IgG, which could theoretically trigger complications due to ADE in co-infected patients who use plasma therapy as a treatment for COVID-19. Furthermore, we observed that the difficulty in differential diagnosis of COVID-19 and dengue directly affects the safe use of plasma therapy for COVID-19. These two approaches led to new evidence that could contribute to developing safe and effective treatments. Furthermore, this knowledge raises an alert to the scientific community about the possible risks of using therapies containing polyclonal serum antibodies in patients from regions where dengue is endemic.Faculdade de Medicina (FMD)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularNicola, André MoraesCaixeta, Adrielle Veloso2024-09-02T21:18:05Z2024-09-02T21:18:05Z2024-09-022023-09-27info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCAIXETA, Adrielle Veloso. Papel de anticorpos IgG na resposta contra Cryptococcus neoformans e SARS-CoV-2. 2023. 137 f., il. Tese (Doutorado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, Brasília, 2023.http://repositorio.unb.br/handle/10482/50270porA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.unb.br, www.ibict.br, www.ndltd.org sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra supracitada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-09-02T21:23:15Zoai:repositorio.unb.br:10482/50270Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-09-02T21:23:15Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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