Métodos estatísticos de seleção de restrições "cross-linking" para determinação assistida de estruturas de proteínas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bottino, Guilherme Zainotti Miguel Fahur, 1992-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636403
Resumo: Orientador: Leandro Martínez
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spelling Métodos estatísticos de seleção de restrições "cross-linking" para determinação assistida de estruturas de proteínasStatistical methods of cross-linking constraints selection for assisted protein structure determinationCross-linkingProteômica estruturalBioinformáticaCross-linkingStructural proteomicsBioinformaticsOrientador: Leandro MartínezDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: O problema da modelagem biomolecular computacional é um dos grandes temas da bioinformática no século XXI. Nesse ínterim, as modelagens ab initio baseadas em conhecimento, particularmente, são as metodologias de escolha para o estudo de problemas de fronteira, como proteínas que apresentam pouca homologia nas bases de dados de estruturas conhecidas. Uma das maneiras de se contrapor a algumas mazelas desse tipo de modelagem é auxiliá-la por meio da provisão de dados instrumentais sobre a estrutura proteica em solução, e um dos experimentos que pode ser utilizado para esse fim é denominado Espectrometria de Massas de cross-linking, uma técnica que avalia restrições topológicas superficiais de distância. Essa técnica pode gerar uma grande quantidade de dados, dos quais apenas uma pequena porção representa efetivamente as restrições nativas, dando origem ao desafio aqui explorado de seleção e recuperação das restrições adequadas para fornecer como entrada aos algoritmos computacionais. No presente trabalho, introduzimos um qualificador de restrições baseado num indicador de qualidade clássico da psicometria, denominado coeficiente de correlação ponto-bisserial. Mostramos, para sistemas diferentes, que em quase todos os casos o coeficiente bisserial, adequadamente aplicado, permite a recuperação de restrições mais discriminantes e informativas em relação a um determinado modelo de referência. Recuperações sucessivas, ao longo de um processo iterativo, introduzem vieses incrementais nos conjuntos modelados a ponto de deslocar o espaço conformacional amostrado para regiões mais próximas do que se acredita ser a conformação correta, fornecendo um aumento genérico na qualidade das modelagens. Mostramos que, dado um número adequado de restrições recuperadas e uma boa ferramenta de seleção de modelos, as restrições recuperadas por meio do BISCORE permitem um aumento significativo de bons modelos gerados. Por meio de um protocolo sugerido que empregue essa metodologia, implementada num pacote de software desenvolvido nesse projeto, foi possível, em alguns casos, aumentar a quantidade de modelos bem-sucedidos por um fator de até 50 vezes, quando se compara à modelagem de partida sem as restriçõesAbstract: The problem of computational biomolecular modeling is one of the major themes of bioinformatics in the 21st century, and knowledge-based ab initio modeling, in particular, is the methodology of choice for the study of bleeding-edge problems, such as proteins that present little homology in the databases of known structures. An interesting way to counteract some drawbacks on this type of modeling is to assist it by providing instrumental data on the protein structure in solution, and one of the experiments that can be drawn for this purpose is called Cross-Linking Mass Spectrometry, a technique that evaluates surface topological distance constraints. This technique can generate a large amount of data, of which only a small portion effectively represents the native constraints, giving rise to the challenge hence explored of selecting and recovering the appropriate constraints to provide as input to computational algorithms. In the present work, we introduce a constraint score based on a classic psychometric quality indicator, called point-biserial correlation coefficient. We show, for different systems, that in almost all cases, properly applied biserial coefficient allows for the retrieval of more discriminating and informative constraints in relation to a given reference model. Successive constraint retrivals, over an iterative process, introduces incremental biases in the modeled sets to the point of shifting the sampled conformational space towards regions closer to what is believed to be the correct conformation, providing a general increase in modeling quality. We show that, given an adequate number of recovered constraints and a good model selection tool, the constraints retrieved through BISCORE allow for significant increase in the amount of satisfactory models. Through a protocol that employs this methodology, implemented in a software package developed in this project, it was possible in some cases to increase the number of successful models by a 50-fold, when compared to preliminary unconstrained modelingMestradoFísico-QuímicaMestre em QuímicaFAPESP2010/16947-9, 2013/05475-7, 2013-08293-7  CNPQ134502/2017-5CAPES[s.n.]Martínez, Leandro, 1979-Hantao, Leandro WangCarazzolle, Marcelo FalsarellaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBottino, Guilherme Zainotti Miguel Fahur, 1992-20192019-02-19T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (110 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636403BOTTINO, Guilherme Zainotti Miguel Fahur. Métodos estatísticos de seleção de restrições "cross-linking" para determinação assistida de estruturas de proteínas. 2019. 1 recurso online (110 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636403. 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