Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos análogos da (-)-cassina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Marcela Campelo Rodrigues, 1990-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634593
Resumo: Orientador: Ronaldo Aloise Pilli
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spelling Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos análogos da (-)-cassinaDesign, synthesis and biological evaluation of new (-)-cassinaAchmatowiczAlcalóides piperidínicosAnticolinesterásicaAchmatowiczPiperidine alkaloidsAnticholinesterasicOrientador: Ronaldo Aloise PilliDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Desde a antiguidade, compostos provenientes de produtos vegetais e animais tem sido utilizados para o tratamento de diversas afecções do ser humano. Apesar da elevada biodiversidade brasileira, o processo de identificação e desenvolvimento de novas moléculas bioativas não tem sido condizente com a grande variedade de espécies aqui encontradas. Senna spectabilis é uma espécie vegetal característica do cerrado brasileiro e é conhecida por fornecer alcaloides piperidínicos 2,3,6-trissubstituídos como a (-)-cassina (23) e (-)-espectalina (ent-24), que apresentam diversas atividades biológicas, dentre elas antiparasitária, antiproliferativa, anticolinesterásica entre outras. Ciente das atividades dos alcaloides piperidínicos de S. spectabilis, este trabalho propõe e descreve a síntese de análogos simplificados da (-)-cassina (23) para posterior investigação de atividade anticolinesterásica. Inicialmente, buscou-se realizar a síntese do anel piperidínico via substituição alílica intramolecular de álcoois e seus derivados (acetatos e carbonatos) catalisada por metais ou ácido de Lewis. Esta metodologia se mostrou inviável principalmente pela falta de reprodutibilidade dos resultados e mistura de produtos obtidos. Em seguida, partiu-se para a síntese do anel piperidínico via rearranjo de aza-Achmatowicz, seguida da alilação de Hosomi-Sakurai e redução de Luche, altamente estereosseletiva. Esta segunda rota sintética se mostrou simples e robusta, garantindo a obtenção do intermediário chave (±)-150b. Posteriormente, a metátese cruzada de olefinas entre (±)-150b e diferentes cetonas insaturadas permitiu a variação do tamanho da cadeia lateral para obtenção dos análogos acetilados (±)-85, (±)-86, (±)-87, (±)-91, (±)-92 e (±)-93, que foram submetidos ao ensaio de inibição de acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, e de seus equivalentes hidroxilados (±)-88, (±)-89, (±)-90 e 94, (±)-95 e (±)-96. Através da rota via rearranjo de aza-Achmatowicz os compostos puderam ser obtidos com rendimentos globais na faixa de 2% a 26%Abstract: Since ancient times, plant and animal derived compounds have been used for treatment of various humam affections. Despite the high Brazilian biodiversity, the identification and development process of new bioactive compounds has not been consistent with the great variety of species here found. Senna spectabilis is a vegetal species mainly found in the Brazilian cerrado and is kown to possess 2,3,6-trisubstituted piperidinic alkaloids such as (-)-cassine (23) and (-)-spectaline (ent-24) which present a diverse range of biological activities, among them antiparasitic, antiproliferative, anticholinesterase and others. Aware of the activities of S. spectabilis piperidinic alkaloids, this work proposes and describes the synthesis of simplified (-)-cassine (23) analogs for further anticholinesterase activity evaluation. Initially, we attempted to synthesize the piperidinic ring via intramolecular allyl substitution of alcohols and their derivatives (acetates and carbonates) catalysed by metals or Lewis acid. This methodology proved to be unfeasible mainly due to the lack of reproducibility and diasteroisomers obtained. Next, the synthesis of the piperidinic ring was acomplished by the aza-Achmatowicz rearrangement, followed by the Hosomi-Sakurai allylation and the highly stereoselective Luche reduction. This second synthetic route proved to be simple and robust, guaranteeing the key intermediate (±) -150b. Then, olefin cross metathesis between (±) -150b and different unsaturated ketones allowed variation of the side chain size to obtain the acetylated analogs (±) -85, (±) -86, (±) -87, ±) -91, (±) -92 and (±) -93, which were subjected to inhibition test of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and their hydroxylated equivalents (±) -88, (±) -89, (±) ¿ 90, 94, (±) -95 and (±) -96. Through the route via aza-Achmatowicz rearrangement the compounds could be obtained in overall yields ranging from 2% to 26%MestradoQuímica OrgânicaMestra em QuímicaCNPQ130980/2016-1FAPESP[s.n.]Pilli, Ronaldo Aloise, 1955-Coelho, Fernando Antonio SantosClososki, Giuliano CesarUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSilva, Marcela Campelo Rodrigues, 1990-20182018-07-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (231 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634593SILVA, Marcela Campelo Rodrigues. Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos análogos da (-)-cassina. 2018. 1 recurso online (231 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634593. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1060591Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-06-10T12:22:08Zoai::1060591Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-06-10T12:22:08Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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