Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rodrigues da Silva, Gustavo Henrique, 1981-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072
Resumo: Orientadores: Eneida de Paula e Iola Messias Fernandes Duarte, Lígia Nunes de Morais Ribeiro
id UNICAMP-30_123072d3ec38ea6bc87cb4f7812efdb7
oai_identifier_str oai::1253518
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissuesArticaine : toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissuesAnestésicos locaisMetabolômicaCarregadores lipídicos nanoestruturadosLocal anestheticsMetabolomicsNanostructured lipidic carriersOrientadores: Eneida de Paula e Iola Messias Fernandes Duarte, Lígia Nunes de Morais RibeiroTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia e Universidade de AveiroResumo: A articaína (ATC) é um anestésico local (AL) relativamente novo no mercado e, apesar disso, é o segundo mais utilizado na clínica odontológica. Uma vantagem de seu uso provém de peculiaridades químicas pois, mesmo pertencendo à família das amino-amidas, possui um anel tiofeno e um grupamento éster que permite sua utilização em maior concentração clínica. Apesar de todos os AL apresentarem neurotoxicidade, há relatos de maior taxa de parestesia associado ao uso de ATC, sem evidências do mecanismo. que comprove maior neurotoxicidade da ATC em relação aos outros AL. Além disso, outro problema relacionado a anestesia odontológica é a falha anestésica ou um menor grau de analgesia que pode ocorrer em locais com processos inflamatórios instalados. Neste caso, o tratamento clínico se torna extremamente doloroso, estressante e sem alternativas para o controle eficaz da dor. Diante destas duas perspectivas sobre o AL, o foco desta tese foi a utilização de toxicometabolômica para aprofundar os conhecimentos sobre a neurotoxicidade da ATC, comparativamente à lidocaína (Parte 1) e o desenvolvimento de formulações de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) para a liberação sustentada de ATC, visando aumentar sua potência anestésica em tecidos inflamados (Parte 2). Parte 1: Nesta primeira etapa utilizamos metabolômica por Ressonância Magnética Nuclear de hidrogênio (RMN-1H) para estudar a toxicidade da ATC em relação à lidocaína (LDC, "padrão ouro" em odontologia) através das alterações metabólicas ocasionadas em células neuronais. Apesar da literatura indicar que não há diferenças entre ATC e outros AL em relação à toxicidade in vitro, a análise metabolômica em células de Schwann (CS) mostrou que a ATC produz alterações metabólicas diferentes em relação a LDC. Especificamente em CS, descobriu-se que a ATC estimula a glicólise e induz aumento nos níveis intracelulares de vários aminoácidos (leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, metionina, histidina, tirosina e glicina), cuja concentração diminuiu nas células tratadas com LDC. Além disso, a expressão de proteínas de estresse de retículo e de apoptose foram encontradas nas células tratadas com ATC. Assim, o estudo in vitro da metabolômica identificou respostas metabólicas diferenciais que nos permitem questionar se sua toxicidade da ATC é a mesma que a de aos outros AL. Parte 2: Nesta parte, utilizou-se de forma associada o planejamento experimental (DoE) e modelo de peixe-zebra para selecionar o melhor excipiente funcional, óleo de copaíba (OC) e uma formulação otimizada de NLC-ATC. A formulação otimizada foi caracterizada por DSC, DRX e MET e in vivo, no modelo de dor inflamatória induzida por carragenina, promoveu aumento (50%) da atividade anestésica e prolongamento da ação, em comparação com ATC livre, com a ação sinérgica (entre OC e ATC) no controle da dor inflamatória. Além disso, os resultados de farmacocinética, utilizando microdiálise in situ, identificaram que o maior efeito anestésico decorre da liberação prolongada do AL pela NLC-ATC no tecido inflamado, evitando sua remoção sistêmica acelerada, em resposta ao processo inflamatório. Assim, a formulação NLC-ATC (funcionalizada e otimizada) apresentou resultados promissores contra a falha anestésica em tecido inflamado, constituindo possível opção inovadora para o mercado odontológicoAbstract: Articaine (ATC) is one of the new local anesthetics (LA) released in the market, although it is already the second most used LA in the dental clinic. While it is considered an anesthetic of the amino-amide type, it has some chemical peculiarities such as a thiophene ring and an ester group, which bring some advantages, namely its use in a higher clinical concentration. Although all LAs present neurotoxicity, there are reports of a higher rate of paresthesia associated with the use of ATC. However, the reason for this is not clear and there is no concise literature about the greater neurotoxicity of ATC compared to other LAs. In addition, another problem related to dental anesthesia is the anesthetic failure, or a lower degree of analgesia, that can occur in places with an inflammatory process. In this case, the clinical treatment becomes extremely painful, stressful and without alternatives for effective pain control. Given these two perspectives about LAs, the focus of this work was the use of toxicometabolomics to deepen the knowledge about the neurotoxicity of ATC in relation to lidocaine (LDC) (Part 1) and the development of formulations of nanostructured lipid carriers (NLC) for sustained release of ATC to increase its anesthetic potency in inflamed tissue (Part 2). Part 1: In this part, we used Proton Nuclear Magnetic Resonance (1H-NMR) metabolomics to study the biological effects of ATC in relation to LDC (LDC, "gold standard") through the detection of metabolic changes caused in neuronal cells. Despite the literature indicating that there are no differences between ATC and other LAs in relation to in vitro toxicity, metabolomics analysis in Schwann cells (SC) showed that ATC produces different metabolic changes in relation to LDC. Specifically, ATC was found to stimulate glycolysis and to induce increases in intracellular levels of several amino acids (leucine, isoleucine, valine, phenylalanine, methionine, histidine, tyrosine, and glycine), while the concentration of these amino acids decreased in lidocaine-treated SC. In addition, ATC produces greater changes in the rate of cellular oxygen consumption compared to LDC. Besides, the expression of proteins indicates the presence of reticulum stress and apoptosis in ATC-treated cells. Thus, the in vitro metabolomics study of ATC identified differential metabolic responses which allow us to question whether its toxicity is the same in relation to other LAs. Part 2: In this part, Design of Experiments (DoE) and zebrafish model were used to select the best functional excipient, copaiba oil (CO), and to obtain an optimized formulation of NLC-ATC. Afterwards, optimized NLC-ATC were characterized by DSC, XRD and MET. In vivo, in the carrageenan-induced inflammatory pain model, NLC-ATC showed an increase (50%) in the anesthetic activity and a prolonged action time compared to free (non-encapsulated) ATC, with synergistic activity between ATC and CO being observed on inflammatory pain control. In addition, using local tissue microdialysis, the pharmacokinetic results revealed the greatest anesthetic effect to be associated with the ability of prolonged delivery of ATC by NLC-ATC in the inflamed tissue, preventing its accelerated systemic removal due to the inflammatory process. Thus, the functionalized NLC-ATC formulation developed showed promising results in relation to anesthetic failure in inflamed tissue, with an innovative perspective for the dental marketDoutoradoBioquímicaDoutor em Biologia Funcional e MolecularFAPESP2017/15174-5CNPQ142331/2017-1[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Ribeiro, Lígia Nunes de Morais, 1986-Pertinhez, Thelma de AguiarMartinez, Diego Stéfani TeodoroLima, Eliana MartinsUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRodrigues da Silva, Gustavo Henrique, 1981-20222022-08-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (149 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072RODRIGUES DA SILVA, Gustavo Henrique. Articaína: toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues. 2022. 1 recurso online (149 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia e Universidade de Aveiro, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1253518Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-10-14T15:50:49Zoai::1253518Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-10-14T15:50:49Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
Articaine : toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
title Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
spellingShingle Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
Rodrigues da Silva, Gustavo Henrique, 1981-
Anestésicos locais
Metabolômica
Carregadores lipídicos nanoestruturados
Local anesthetics
Metabolomics
Nanostructured lipidic carriers
title_short Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
title_full Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
title_fullStr Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
title_full_unstemmed Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
title_sort Articaína : toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues
author Rodrigues da Silva, Gustavo Henrique, 1981-
author_facet Rodrigues da Silva, Gustavo Henrique, 1981-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Paula, Eneida de, 1963-
Ribeiro, Lígia Nunes de Morais, 1986-
Pertinhez, Thelma de Aguiar
Martinez, Diego Stéfani Teodoro
Lima, Eliana Martins
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
Programa de Pós-Graduação em Biologia Funcional e Molecular
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Rodrigues da Silva, Gustavo Henrique, 1981-
dc.subject.por.fl_str_mv Anestésicos locais
Metabolômica
Carregadores lipídicos nanoestruturados
Local anesthetics
Metabolomics
Nanostructured lipidic carriers
topic Anestésicos locais
Metabolômica
Carregadores lipídicos nanoestruturados
Local anesthetics
Metabolomics
Nanostructured lipidic carriers
description Orientadores: Eneida de Paula e Iola Messias Fernandes Duarte, Lígia Nunes de Morais Ribeiro
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2022
2022-08-30T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072
RODRIGUES DA SILVA, Gustavo Henrique. Articaína: toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues. 2022. 1 recurso online (149 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia e Universidade de Aveiro, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072. Acesso em: 3 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072
identifier_str_mv RODRIGUES DA SILVA, Gustavo Henrique. Articaína: toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues. 2022. 1 recurso online (149 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia e Universidade de Aveiro, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6072. Acesso em: 3 set. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1253518
Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
1 recurso online (149 p.) : il., digital, arquivo PDF.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809189184730038272

Registros relacionados