Aplicação da técnica FBDD ¨fragment based drug discovery¨ para a enzima DHFR da via de biossíntese de folatos em Mycobacterium tuberculosis  

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ribeiro, João Augusto, 1985-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638027
Resumo: Orientador: Marcio Vinicius Bertacine Dias
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spelling Aplicação da técnica FBDD ¨fragment based drug discovery¨ para a enzima DHFR da via de biossíntese de folatos em Mycobacterium tuberculosis  Application of the FBDD technique ¨fragment based drug discovery¨ to the DHFR enzyme of the folate biosynthesis pathway in Mycobacterium tuberculosis  Descoberta de drogasTuberculoseDrug discoveryTuberculosisOrientador: Marcio Vinicius Bertacine DiasTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A tuberculose ainda é classificada entre as três doenças infecciosas mais alarmantes, devido ao seu elevado índice de mortalidade, longo período de tratamento, prevalência de cepas resistentes aos medicamentos em uso e a associação com o HIV. Iniciativas integradas do setor privado e público são fundamentais para o desenvolvimento de novas terapias que amenizem os efeitos adversos relacionados com o tratamento atual da tuberculose. Para isso, uma estratégia é o desenvolvimento de inibidores contra enzimas do agente infeccioso que, mesmo conservadas em humanos, apresentam peculiaridades que possam ser exploradas na busca por especificidade. A via de síntese de folatos apresenta esses tipos de enzimas, e fármacos que inibem algumas delas são utilizados há décadas para o tratamento de infecções diversas, não havendo inibidores eficazes para esta via no tratamento da tuberculose. Neste trabalho, foi aplicada a técnica de desenho de fármacos baseado em fragmentos (FBDD) para a identificação de moléculas simples com possibilidade de serem modificadas quimicamente para a geração de inibidores contra a enzima dihidrofolato redutase da via de folatos em Mycobacterium tuberculosis (MtDHFR). Assim, esses fragmentos foram submetidos a uma série de técnicas biofísicas e cristalográficas que foram capazes de caracterizar a interação destes com a enzima. Essa caracterização baseou-se na identificação de grupos químicos presente nos fragmentos relevantes para a interação, na quantificação de afinidades e no comportamento energético das interações, no modo de ligação com a identificação de regiões específicas do sítio ativo onde essas interações aconteciam e no planejamento racional baseado em estrutura das possibilidades de exploração química de novas regiões do sítio ativo. Com isso, foram atingidas as etapas características de FBDD, isto é, fase de triagem e identificação de hits, fase de caracterização das interações realizadas por essas moléculas e fase de otimização química, que visa à obtenção de compostos líderes, com potencial a se tornarem novos fármacos. Este trabalho também permitiu a realização da fase iterativa de otimização que, em ação conjunta com especialistas da área de Química Medicinal, possibilitou a identificação, por catálogo SAR, de novos compostos análogos aos fragmentos caracterizados inicialmente. Esses compostos tiveram um ganho considerável de afinidade com a enzima e foram considerados como pontos de partida para a obtenção de novos compostos líderesAbstract: Tuberculosis is still ranked among the three most alarming infectious diseases due to its high mortality rate, long treatment period, the prevalence of drug-resistant strains and association with HIV. Integrated private and public sector initiatives are critical for the development of new therapies that attenuates adverse effects related to the current treatment of tuberculosis. For this, a strategy is the development of inhibitors against enzymes of the infectious agent that, even conserved in humans, have peculiarities that could be explored in the search for specificity. The folate biosynthesis pathway has such enzymes, and drugs that inhibit some of them have been used for decades in the treatment of various infections, although there are no effective inhibitors for this pathway in the treatment of tuberculosis. In this work, the technique of fragment-based drug design (FBDD) was applied for the identification of simple molecules with the possibility of being chemically modified to generate inhibitors against dihydrofolate reductase from the folate pathway in Mycobacterium tuberculosis (MtDHFR). Thus, these fragments were submitted to a series of biophysical and crystallographic techniques that allowed their interaction characterization with the target. This characterization was based on the identification of relevant chemical groups present in the fragments for the interaction; on the quantification of affinities; and on the energetic behavior of the interactions. This approach allowed the identification of specific regions of the active site where these interactions could occur and the rational planning of new compounds based on the structure exploring new regions for the gain of affinity. In this way, all initial steps of a typical FBDD campaign were achieved, including the screening and identification of hits, characterization of the interactions and chemical optimization of these initial hits, aiming to obtain leading compounds with the potential to generate new drugs. In addition, together with specialists from Medicinal Chemistry area, we have identified by SAR catalog new compounds analogous to the initially characterized fragments. These compounds had a considerable gain of affinity with the target and could be considered as starting points for obtaining novel lead compounds against M. tuberculosisDoutoradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeDoutor em CiênciasFAPESP2013/15906-5CNPQ[s.n.]Dias, Marcio Vinicius BertacineZeri, Ana Carolina de MattosBilsland, ElizabethMuniz, João Renato CarvalhoEmery, Flavio da SilvaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRibeiro, João Augusto, 1985-20182018-08-15T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (121 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638027RIBEIRO, João Augusto. Aplicação da técnica FBDD ¨fragment based drug discovery¨ para a enzima DHFR da via de biossíntese de folatos em Mycobacterium tuberculosis   . 2018. 1 recurso online (121 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638027. 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