Estudo dos efeitos do orlistat sobre a expressão de VEGFA e suas isoformas em linhagens celulares de carcinoma espinocelular oral

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Nascimento, Rebeca Barros, 1990-
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634156
Resumo: Orientador: Edgard Graner
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spelling Estudo dos efeitos do orlistat sobre a expressão de VEGFA e suas isoformas em linhagens celulares de carcinoma espinocelular oralStudy of the effects of orlistat and cisplatin on the expression of VEGFA and its isoforms in primary and metastatic cell lines of oral squamous cell carcinomaÁcido graxo sintasesOrlistateCisplatinoFatty acid synthasesOrlistatCisplatinOrientador: Edgard GranerDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: A angiogênese tumoral desempenha papel essencial para o crescimento das neoplasias malignas sólidas por permitir o fluxo de oxigênio e nutrientes, auxiliando também na progressão e desenvolvimento de metástases. Para isto, fatores de crescimento endotelial vascular, como o VEGF, são liberados pelas células de diversas neoplasias, dentre as quais os carcinomas espinocelulares (CECs) orais. A família VEGF é composta por 7 genes, sendo VEGFA o mais associado à angiogênese tumoral, apresentando isoformas com ação tanto pró como antiangiogênicas. Nos CECs orais, como em diversas neoplasias malignas, a enzima ácido graxo sintase (FASN) é produzida em grandes quantidades, em comparação com tecidos normais. A inibição desta enzima com orlistat, droga clinicamente utilizada para tratar obesidade, apresenta importantes propriedades antineoplásicas. Estudos in vitro e in vivo desenvolvidos por nosso e outros grupos de pesquisa revelaram também o potencial antiangiogênico deste medicamento, pela modulação da expressão de VEGFs. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do inibidor de FASN orlistat e do quimioterápico cisplatina (CDDP) sobre a expressão gênica de VEGFA e suas isoformas em linhagens celulares de CEC de língua. Para isto, os níveis de expressão dos RNAs mensageiros das isoformas pró-angiogênicas VEGFA165, 189 e 121 e antiangiogênica VEGFA165b foram analisados através de PCR quantitativo (qRT-PCR) a partir de células das linhagens SCC-9 ZsGreen e SCC-9 ZsGreen LN-1, sendo esta última uma linhagem altamente metastática recentemente criada em nosso laboratório. O tratamento com orlistat resultou em aumento estatisticamente significativo da expressão das isoformas pró e antiangiogênicas de VEGFA pelas células SCC-9 ZsGreen e SCC-9 ZsGreen LN-1, sendo que a isoforma antiangiogênica VEGFA165b apresentou expressão mais alta. Por outro lado, o tratamento com CDDP, em geral, não alterou significativamente os níveis de expressão gênica das diferentes isoformas de VEGFA pelas duas linhagens celulares estudadas. Os resultados aqui obtidos demonstram o potencial antiangiogênico do orlistat em células de CEC oral metastáticas e sugerem que a combinação de inibidores de FASN com CDDP deve ser melhor estudada para o tratamento deste tipo de neoplasia em modelos in vitro e in vivoAbstract: Tumor angiogenesis has an essential role for the development of solid malignant neoplasms in order to provide oxygen and nutrients and promoting tumor progression and metastasis. Vascular endothelial growth factors such as VEGF are released by tumor cells and their high expression is observed in several malignant tumors, including oral squamous cell carcinomas (OSCC). The VEGF family is composed by 7 genes, and VEGFA has been strongly associated with tumor angiogenesis by coding pro and antiangiogenic isoforms which balance determines the growth of new blood vessels. In OSCC and several other malignancies the enzyme fatty acid synthase (FASN) is overexpressed in comparison with normal tissues. FASN inhibition with orlistat, an anti-obesity drug, exhibits strong antineoplastic properties demonstrated by both in vitro and in vivo studies. Our and other research groups have shown an antiangiogenic potential for orlistat through the modulation of VEGF expression. Therefore, the objective of the present study was evaluate the effects of orlistat and cisplatin (CDDP) on the expression of VEGFA isoforms by the tongue squamous cell carcinoma cell lines SCC-9 ZsGreen and SCC-9 ZsGreen LN1, the latter highly metastatic and recently developed in our laboratory. The expression levels of pro-angiogenic VEGFA isoforms, VEGFA165, 189 and 121, and the antiangiogenic isoform VEGFA165b were detected by quantitative real-time PCR (qRT- PCR) from total mRNAs preparations of SCC-9 ZsGreen and SCC-9 ZsGreen LN-1 cell lines, treated or not with orlistat and CDDP. The treatment with orlistat resulted in a statistically significant increase in the expression of both pro and antiangiogenic VEGFA isoforms by SCC-9 ZsGreen and SCC-9 ZsGreen LN-1 cells, being VEGF165b the most overexpressed transcript. On the other hand, CDDP treatment did not change the expression levels of the studied VEGFA isoforms by the two cell lines. These results demonstrate the antiangiogenic potential of the FASN inhibitor orlistat in metastatic OSCC cells and suggest that further studies must be performed in order to evaluate the role of its association with CDDP by using both in vitro and in vivo models for OSCCMestradoPatologiaMestra em EstomatopatologiaCAPES[s.n.]Graner, Edgard, 1968-Seguin, FabianaOliveira, Carine Ervolino deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP)Programa de Pós-Graduação em EstomatopatologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASNascimento, Rebeca Barros, 1990-20172017-03-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (101 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634156NASCIMENTO, Rebeca Barros. Estudo dos efeitos do orlistat sobre a expressão de VEGFA e suas isoformas em linhagens celulares de carcinoma espinocelular oral. 2017. 1 recurso online (101 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Piracicaba, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634156. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1038210Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2018-09-05T16:08:53Zoai::1038210Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2018-09-05T16:08:53Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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