Autofagia e receptores de ácidos graxos ligados a proteína-G : mecanismo de ação do EPA e deflazacorte na distrofia muscular

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Maciel-Junior, Marcos, 1992-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637949
Resumo: Orientadores: Maria Julia Marques, Samara Camaçari de Carvalho
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Além da degeneração, são características da DMD, a inflamação crônica e deposição de fibrose, que acarreta perda da função muscular e insuficiência cardiorrespiratória. A autofagia que é diminuída nos músculos distróficos parece contribuir da progressão da doença. No presente estudo, utilizamos o camundongo mdx, para verificar os efeitos do corticóide deflazacorte associado ou não ao ômega-3 (do 5º ao 8º mês de vida), sobre marcadores de autofagia (FOXO3a, LC3, Akt, mTOR) em músculos distróficos mais afetados (diafragma e coração) e menos afetados (quadríceps e bíceps). Observamos que o LC3, principal marcador de autofagia, não estava alterado na maioria dos músculos distróficos estudados, nesta fase tardia da doença (8 meses de idade). Deflazacorte e/ou ômega 3 aumentaram os níveis de FOXO3a em quase todos os músculos estudados. Também estudamos receptores específicos para ácidos graxos livres ligados à proteína G (GPR40 e GPR120), nos músculos diafragma e coração (3º ao 4º mês de vida). Os níveis desses receptores não foram afetados pela falta de distrofina. O efeito anti-inflamatório do ômega-3 nos músculos distróficos, demonstrado pela diminuição das citocinas pró-inflamatórias TNF-alfa e NF-kb, foi inibido por bloqueadores específicos dos receptores GPR40 e GPR120. Os resultados sugerem que marcadores da autofagia não se modificam em função da intensidade da distrofinopatia e o corticóide combinado com ômega-3 melhorou alguns marcadores de autofagia. Além disso, o presente estudo sugeriu que o ômega-3 atua através dos receptores GPR40 e GPR120 no diafragma e coração distróficos. Fármacos sintéticos que atuem sobre esses receptores, atualmente em testes clínicos para doenças metabólicas humanas, podem ser uma terapia alternativa potencial à DMD, merecendo estudos pré-clínicos e clínicosAbstract: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a muscle disease characterized by the lack of dystrophin due to a mutation in the dystrophin gene. While gene therapies for DMD are under development, corticoids are still the therapy of choice. The primary event in dystrophy is the absence of dystrophin, with sarcolemma instability, increased influx of calcium and muscle degeneration. The secondary events, a chronic inflammatory reaction and fibrosis deposition, further contribute to the progression of the disease, leading to loss of muscle function and cardiorespiratory failure. Autophagy is decreased in dystrophic muscles and had been suggested to contribute to dystrophy progression. By using the mdx mice model of DMD, in the present study we focused on the effects of the corticoid deflazacort associated or not with the anti-inflammatory omega-3, over autophagy markers (FOXO3a, LC3, Akt, mTOR) in dystrophic muscles that are differently affected by the lack of dystrophin (diaphragm and heart more affected than quadriceps and biceps). We observed that LC3, the main autophagy marker, was not altered in most of the dystrophic muscles, at this later stage of the disease (8 months of age). Deflazacort and/or omega 3 increased the levels of FOXO3a in almost all muscles studied. We also studied specific receptors for free fatty acids linked to G-protein, GPR40 and GPR120, in the mdx diaphragm and cardiac muscles. The levels of these receptors were not affected by the lack of dystrophin. The anti-inflammatory effect of omega-3 in mdx muscles, as demonstrated by a decrease in the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and NF-kb, was inhibited by specific blockers of omega-3 receptors. Overall, the present study suggested that autophagy markers in distinct dystrophic muscles are similarly regulated independent of disease severity and that corticoid and omega-3 may improve some autophagy markers. Furthermore, the present study suggested that omega-3 acted through GPR40 and GPR120 in mdx diaphragm and cardiac muscles. Synthetic drugs that act on these receptors, which are currently under clinical trials for human metabolic diseases, may be of relevance as potential alternative therapy to DMD deserving preclinical and clinical studiesDoutoradoAnatomiaDoutor em Biologia Celular e EstruturalFAPESP2017/24051-4CAPES[s.n.]Marques, Maria Julia, 1961-De Carvalho, Samara CamaçaríSartori, César RenatoRodrigues, BrunoMatheus, Selma Maria MichelinUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMaciel-Junior, Marcos, 1992-20192019-11-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (112 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637949MACIEL-JUNIOR, Marcos. 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