Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Zenatti, Priscila Pini, 1981-
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243
Resumo: Orientadores: José Andrés Yunes, Jorg Kobarg
id UNICAMP-30_73c04b566a774a19fcf9ec958dcc18a0
oai_identifier_str oai::849064
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem TStudy of IL-7R in chilldhood T-cell acute lymphoblastic leukemiaLeucemia linfóide agudaReceptores de Interleucina-7LinfócitosOncogenesAcute lymphoblastic leukemiaInterleukin-7 receptorsT-LymphocytesOncogenesOrientadores: José Andrés Yunes, Jorg KobargTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A IL-7 é uma citocina essencial para o desenvolvimento, sobrevivência, e proliferação dos timócitos prematuros normais no timo e linfócitos T maduros nos órgãos linfoides periféricos. O receptor da IL-7 é um heterodímero constituído pela IL-7Ra (codificado pelo gene IL7R) e IL-2Ry. A IL-2Ry participa também dos receptores da IL-2, IL-4, IL-9, IL-15 e IL-21, sendo por isso conhecida como cadeia comum gama ou yc. A sinalização via IL-7 é imprescindível para o processo de rearranjo V(D)J dos receptores de células T (TCR), pois leva à modificação da cromatina que permite o acesso da recombinase aos loci TCR no DNA Camundongos defeituosos para a cadeia alfa do receptor da IL-7 (IL-7Ra) desenvolvem imunodeficiências devido à falta de células T. A via IL-7/IL-7Ra é também importante para proliferação e sobrevivência da leucemia linfóide aguda de células T (LLA-T). Suspeitando da existência de mutações em IL7R resultando em ganho de função e hiperativação da via IL-7/IL-7Ra, procurou-se por mutações no gene do IL-7Ra em mais de 50 casos de LLA-T pediátrica. Procurou-se também mutações no domínio de autoinibição das JAK1 e JAK3, moléculas associadas ao IL-7Ra e IL-2Ry, respectivamente. Aproximadamente 9% das LLA-T pediátricas apresentaram mutações no IL-7Ra, resritas a uma região estreita do éxon 6, que resultaram, na maioria dos casos, em inserções de uma cisteína no domínio transmembrana/justamembrana da proteína. A presença dessa cisteína leva à homodimerização das cadeias IL-7Ra mediante a formação de pontes de dissulfeto e à ativação constitutiva do IL-7Ra independente de seu ligante, conforme verificado pela fosforilação de JAK1, STAT5, AKT e BAD e análise de mutantes artificiais do IL-7Ra com subtração ou adição de resíduo de cisteína. Verificou-se também que o local de inserção da cisteína é crítico para que a homodimerização das cadeias IL-7Ra mutantes resulte em ativação da via JAK/STAT. Receptores imitados tiveram um efeito transformante nas linhagens celulares Dl e Ba/F3, que sobreviveram na ausência dos fator de crescimento IL-7 e IL-3, respectivamente. Além disso, células Dl transduzidas com IL7R mutante, quando injetadas em camundongos knockout (KO) para IL7, causaram esplenomegalia, metástase e tumor no local da injeção. Resultados semelhantes foram obtidos com a expressão ectópica do IL7R mutante em células progenitoras hematopoiéticas de camundongos knockout para IL7R, JAK3 e/ou IL2RG, demonstrando que o homodímero IL-7Ra mutante atua independentemente dessas moléculas. Em conclusão, mutações no IL7R contribuem para a leucemogenese em 9% das crianças com LLA-T. Espera-se que a melhor caracterização do mecanismo responsável pela ativação constitutiva do IL-7Ra mutante abra caminho para o desenho de novas drogas e anticorpos monoclonais, o que permitirá avaliar o valor terapêutico do bloqueio/inibição do IL-7Ra mutante nas LLA-T.Abstract: The IL-7, a product of stromal cells, is normally required for T cells development and for survival of mature peripheral T cells. The IL-7R consists of two components, the IL-7Ra (encoded by IL7R) and the common gamma chain (yc), or IL-2Ry, that is shared by receptors for IL-2, IL-4, IL-9, IL-15 and IL-21. The IL-7 signaling has a role in V(D)J recombination in developing T and B cells by controlling access of the V(D)J recombinase to the locus. IL-7Ra deficiency mice showed a diminished T cell number and impaired lymphocyte development. Further, the IL-7/IL-7Ra pathway is important for T-acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) proliferation and survival. Hypothesizing that IL7R gain-of-function mutation could be occurring in T-ALL, 50 T-ALL samples were analyzed for mutations. The kinases JAK1 and JAK3, mat are associated with IL-7Ra and yc, respectively, were also studied for mutations. About 9% of childhood T-ALL presented mutations at the transmembrane domain encoded by éxon 6, and all of mem were in-frame insertions and deletions. In all but three cases there was an insertion of cysteine mat is essential for disulfide bond formation and constitutive activation of the receptor independent of IL-7. The constitutive signaling was confirmed by phosphorylation of JAK1, STAT5, AKT and BAD, and analysis of IL-7Ra artificial mutants with or without cysteine. The position of cysteine insertion is very important to disulfide bond formation, to activate the JAK/STAT pathway and to support the proliferation of Ba/F3 and Dl cell lines in the absence of cytokine. Moreover, IL7R mutant transduced Dl cells injected into ILT1' mice caused splenomegaly, metastasis and tumor at the injection site. Similar results were obtained with the ectopic expression of the IL7R mutant in hematopoietic progenitor cells of IL7K1', JAK3'1' and/or IL2RG'1' mice, demonstrating that the mutant homodimer IL-7Ra operates independently of these molecules. In conclusion, mutations in ÚÍQIL7R contribute to leukemo genes is in 9% of children with ALL-T. We hope mat a better comprehension of the mechanism responsible for the constitutive activation of IL-7Ra mutant opens new perspectives into the design of new drugs and monoclonal antibodies, which may turn into valuable therapeutic treatmentDoutoradoGenética Animal e EvoluçãoDoutor em Genética e Biologia Molecular[s.n.]Yunes, José Andrés, 1967-Kobarg, Jörg, 1965-Rego, Eduardo MagalhãesSchrideli, Carlos AlbertoSaad, Sara Teresinha OlallaArchangelo, Leticia FröhlichUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASZenatti, Priscila Pini, 1981-2012info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf89 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243ZENATTI, Priscila Pini. Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T. 2012. 89 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/849064porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T06:32:48Zoai::849064Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T06:32:48Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
Study of IL-7R in chilldhood T-cell acute lymphoblastic leukemia
title Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
spellingShingle Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
Zenatti, Priscila Pini, 1981-
Leucemia linfóide aguda
Receptores de Interleucina-7
Linfócitos
Oncogenes
Acute lymphoblastic leukemia
Interleukin-7 receptors
T-Lymphocytes
Oncogenes
title_short Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
title_full Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
title_fullStr Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
title_full_unstemmed Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
title_sort Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T
author Zenatti, Priscila Pini, 1981-
author_facet Zenatti, Priscila Pini, 1981-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Yunes, José Andrés, 1967-
Kobarg, Jörg, 1965-
Rego, Eduardo Magalhães
Schrideli, Carlos Alberto
Saad, Sara Teresinha Olalla
Archangelo, Leticia Fröhlich
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Zenatti, Priscila Pini, 1981-
dc.subject.por.fl_str_mv Leucemia linfóide aguda
Receptores de Interleucina-7
Linfócitos
Oncogenes
Acute lymphoblastic leukemia
Interleukin-7 receptors
T-Lymphocytes
Oncogenes
topic Leucemia linfóide aguda
Receptores de Interleucina-7
Linfócitos
Oncogenes
Acute lymphoblastic leukemia
Interleukin-7 receptors
T-Lymphocytes
Oncogenes
description Orientadores: José Andrés Yunes, Jorg Kobarg
publishDate 2012
dc.date.none.fl_str_mv 2012
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243
ZENATTI, Priscila Pini. Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T. 2012. 89 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243. Acesso em: 3 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243
identifier_str_mv ZENATTI, Priscila Pini. Estudo do IL-7R na leucemia linfóide aguda pediátrica de linhagem T. 2012. 89 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617243. Acesso em: 3 set. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/849064
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
89 f. : il.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809189072083615744

Registros relacionados