Instabilidade genica mediada pela V(D)J-recombinase e a presença do gene hibrido V gama/J beta em pacientes pediatricos oncologicos expostos a quimioterapia

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lopes, Luiz Fernando
Data de Publicação: 2001
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1591204
Resumo: Orientadores: Irena Gyongyver Heidemarie Lorand Metze, Andrew John George Simpson
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spelling Instabilidade genica mediada pela V(D)J-recombinase e a presença do gene hibrido V gama/J beta em pacientes pediatricos oncologicos expostos a quimioterapiaCâncer - TratamentoLeucemia - QuimioterapiaGenética molecularOrientadores: Irena Gyongyver Heidemarie Lorand Metze, Andrew John George SimpsonTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: No presente estudo foi investigado um tipo de instabilidade específica dos linfócitos que, segundo dados de literatura, pode estar relacionado com o desenvolvimento de neoplasias "de novo" ou associadas ao aparecimento de neoplasias secundárias. Esta instabilidade estudada é definida através da freqüência de rearranjos que ocorrem entre o segmento V no receptor de células T no locus gamma (7p14-15) e do segmento J do receptor de células T no locus beta (7q 35). Desta forma, os objetivos deste estudo foram: 1) utilizando o gene lnorido Vy/JJ3como marcador, estudar a instabilidade gênica induzida pela quimioterapia antineoplásica em pacientes pediátricos portadores de leucemia linfocítica aguda ou tumores sólidos; 2) estudar o grau de reversibilidade desta instabilidade após o final da exposição aos agentes quimioterápicos e 3) demonstrar a validade da abordagem de estudo da recombinação, avaliando os produtos da "nested PCR" de DNA genômico dos pacientes em gel de poliacrilamida, posteriormente revelado pela prata (abordagem ainda não descrita na literatura para o estudo do gene em questão). Foram analisadas 210 amostras de DNA de indivíduos agrupados desta maneira: sem neoplasia- 30 indivíduos, 90 pacientes com LLA ( 15 pré Qt, 15 com QT 3-6 meses e 15 com 9 a 12 meses, 15 pacientes após término entre 6 e 12 m, 15 após 2 a 4 anos e 15 após 5 anos ou mais) e 90 pacientes com Tumor Sólido, também subagrupados da mesma forma que os pacientes com LLA. Todos os 210 pacientes foram classificados com resultado positivo ou negativo para o rearranjo, de acordo com a presença ou ausência da banda esperada após a segunda PCR Para cada indivíduo foram estudadas 6 diferentes quantidades de DNA (525ng, 350,175,35,17.4, e 8.75) e, em cada uma delas, chamamos de positivo ou negativo para o rearranjo de acordo com 'a presença ou ausência da banda visualizada no gel revelado. Foi determinada a média da freqüência do rearranjo Vy/Jp para cada grupo. O grupo de pacientes durante a quimioterapia foi comparado com a média da freqüência dos rearranjos pré e pós-quimioterapia separadamente para o grupo de LLA e TS. As médias foram comparadas utilizando-se o teste de Kruskal-Wallis. As comparações múltiplas foram feitas através do método Tukey-HSD. A média da fteqüência de rearranjos foi de 10,2/105 células para os pacientes com LLA que estavam expostos aos quimioterápicos no período de 3 a 6 meses e para o grupo em tratamento entre 9 a 12 meses foi de 13,8/105. Para o grupo controle (30 indivíduos) e para o grupo com LLA pré-tratamento os valores foram 1,3/105e 3,11105. O estudo estatístico comparando grupos -controle, LLA pré-QT e LLA durante QT - mostrou tratar-se de valores altamente significativos (p < 0,001). No grupo de pacientes com Tumor Sólido, a média da freqüência de rearranjos durante o tratamento foi de 9,2 e 9,11105 células respectivamente para 3 a 6 meses de tratamento e 9 a 12 meses. O grupo controle, sem neoplasia, foi o mesmo descrito acima e a média de rearranjo foi de 1,3/105 e para os TS pré-quimioterapia foi de 0,6/105 células. Novamente o estudo estatístico comparando grupos -controle, TS pré QT e TS durante QTmostrou tratar-se de valores altamente significativos(p < 0,002). Desta forma pode-se concluir que: 1) o método utilizando gel de poliacrilamida corado pela prata pode ser substituído pelo gel de agarose corado com brometo de etídio e hibridizado pela técnica de Southem Blot, sem prejuízo dos resultados e com a vantagem de ser mais rápido, de menor custo e da não-necessidade de utilização de material radioativo e 2) os resultados do estudo indicam que os pacientes apresentaram instabilidade gênica onde a presença do gene ln'brido Vy/Jf3pôde ser observada em freqüência mais elevada durante a fase de tratamento com quimioterapiaAbstract: The ftequency of the hybrid Vy/J[3 trans-rearrangement in peripheral blood lymphocytes (PBL) was analysed in a transversal study of pediatric patients (n=210) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and solid tumours (ST). DifIerent amounts of DNA were used as template for a nested PCR in order to evaluate the ftequency ofhybrid Vy/J[3 genes, using silver-stained gels. The ftequency of the rearrangement was evaluated in groups before, during and afier therapy. A great1y increased ftequency of Vy/J[3transrearrangement was found in PBL of both groups of patients during exposure to chemotherapeutic agents as compared to patients before chemotherapy. In patients that had finished treatment, the ftequency of the rearrangement feUprompt1yto the baseline levels in ST but showed a slow decrease in ALL, where increased levels could be found until 4 years afier the end oftreatment. We hypothesize that the chemotherapeutic agents are able to induce the Vy/J[3trans-rearrangement, but this is transient in most cases. It remains to be determined the exact relation between the persistence of the rearrangement and the occurrence of secondary leukemiaDoutoradoClínica MédicaDoutor em Clínica Médica[s.n.]Lorand-Metze, Irene, 1945-Simpson, Andrew John GeorgeOdone Filho, VicenteTone, Luiz GonzagaCosta, Fernando FerreiraSouza, Carmino Antonio deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLopes, Luiz Fernando20012001-08-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf148p. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1591204LOPES, Luiz Fernando. Instabilidade genica mediada pela V(D)J-recombinase e a presença do gene hibrido V gama/J beta em pacientes pediatricos oncologicos expostos a quimioterapia. 2001. 148p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1591204. Acesso em: 2 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/222390porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-08-07T11:06:35Zoai::222390Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-08-07T11:06:35Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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