Estudo da interação PPAR'gama'-CDK5, com ênfase em sua modulação por ligantes, e da interação receptor nuclear-DNA

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ribeiro-Filho, Helder Veras, 1988-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639624
Resumo: Orientadores: Ana Carolina Migliorini Figueira, Paulo Sérgio Lopes de Oliveira
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spelling Estudo da interação PPAR'gama'-CDK5, com ênfase em sua modulação por ligantes, e da interação receptor nuclear-DNAStudy of PPAR'gamma'-CDK5 interaction, focusing on ligand modulation, and DNA-nuclear receptor bindingPPAR gamaQuinase 5 dependente de ciclinaFosforilaçãoDiabetes MellitusReceptores nuclearesPPAR gammaCyclin-dependent kinase 5PhosphorylationDiabetes MellitusNuclear receptorsOrientadores: Ana Carolina Migliorini Figueira, Paulo Sérgio Lopes de OliveiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O receptor ativador da proliferação de peroxissomas-'gama' (PPAR'gama') está envolvido no desenvolvimento do Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) e Síndrome Metabólica. Estudos recentes comprovam sua participação na relação entre resistência à insulina e DMT2, através do processo de fosforilação da S245 mediado pela CDK5. Esse processo, que afeta a expressão gênica, é ainda pouco entendido e sua modulação por ligantes de PPAR'gama' pode representar uma promissora estratégia farmacológica antidiabética. Além disso, um melhor entendimento sobre a interação do PPAR'gama' com sequências de reconhecimento do DNA, no processo de regulação gênica, podem esclarecer suas ações no contexto do DMT2. Dessa forma, os propósitos do presente trabalho são (i) estudar estruturalmente a interação entre a CDK5 e o domínio de ligação ao ligante (LBD) do PPAR'gama', a fim de melhor compreender os mecanismos de modulação deste processo; (ii) elucidar o mecanismo de inibição da fosforilação do PPAR? mediada pela CDK5 e (iii) analisar a interação do domínio de ligação ao DNA (DBD) de receptores nucleares com sequências de DNA, objetivando o desenvolvimento de um modelo preditor de sítios de ligação no DNA para receptores nucleares. Na primeira etapa do trabalho, são apresentados detalhes sobre a interação CDK5-PPAR'gama', com proposição de um modelo computacional do complexo. O modelo permitiu a identificação de r esíduos-chave para a interação, validados por anisotropia de fluorescência e para a fosforilação do PPAR'gama' pela CDK5, validados por ensaios enzimáticos. Na segunda etapa, foi realizada uma avaliação estrutural, baseada em resultados experimentais, do mecanismo de inibição, por ligantes, da fosforilação do PPAR'gama'. Nessa etapa, foi proposto um possível mecanismo para a inibição da fosforilação. Por fim, na terceira etapa do trabalho, foi construído e avaliado um preditor de sítios de ligação no DNA para receptores nuclearesAbstract: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR'gamma') is a nuclear receptor related to Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and Metabolic Syndrome. Recent studies have supported its role as a link between insulin resistance and T2DM, through the S245 phosphorylation mediated by CDK5. This process is not clearly understood and its modulation by PPAR'gamma' ligands represents a promising antidiabetic approach. Moreover, a full comprehension of the interaction between PPAR'gamma' and DNA sequences in gene regulation can help to understand its actions in the context of T2DM. Thus, the objectives of this work are (i) study the interaction between CDK5 and the ligand binding domain (LBD) of PPAR'gamma', in order to understand its modulation mechanisms; (ii) elucidate the mechanism of the PPAR'gamma' phosphorylation inhibition and (iii) analyze the interaction between Nuclear Receptors DNA binding domain (DBD) and DNA sequences aiming to predict DNA binding sites for nuclear receptors. Firstly, it was proposed an interaction model of CDK5-PPAR'gamma' by computational approaches. The model allowed to identify PPAR? key residues related to this interaction and to S245 phosphorylation, all of them validated by fluorescence anisotropy experiments or phosphorylation assays. Secondly, it was performed a structural examination, based on experimental data, of the mechanism of S245 phosphorylation inhibition. Here, it was proposed the mechanism of such inhibition. Finally, in the third step, a DNA binding sites predictor for nuclear receptors was built and evaluatedDoutoradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeDoutor em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosCAPES23038.006737/2012-56[s.n.]Figueira, Ana Carolina Migliorini, 1980-Oliveira, Paulo Sérgio Lopes de, 1969-Benedetti, Celso EduardoMartínez, LeandroSchechtman, DeborahMuniz, João Renato CarvalhoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRibeiro-Filho, Helder Veras, 1988-20192019-04-24T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (144 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639624RIBEIRO-FILHO, Helder Veras. Estudo da interação PPAR'gama'-CDK5, com ênfase em sua modulação por ligantes, e da interação receptor nuclear-DNA. 2019. 1 recurso online (144 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639624. 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