Identificação dos mecanismos de fosforilação do PPAR gama e suas relações com o recrutamento de correpressores

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Tittanegro, Thaís Helena, 1989-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636324
Resumo: Orientador: Ana Carolina Migliorini Figueira
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spelling Identificação dos mecanismos de fosforilação do PPAR gama e suas relações com o recrutamento de correpressoresIdentification of PPAR gamma phosphorylation mechanisms and the relationship with corepressors recruitmentReceptores nuclearesPPAR gamaFosforilaçãoDiabetes mellitusNuclear receptorPPAR gammaPhosphorylationDiabetesOrientador: Ana Carolina Migliorini FigueiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O receptor ativador da proliferação de peroxissomos gama (PPAR'gama') é altamente expresso em tecido adiposo e tem como função principal o controle do metabolismo de glicose e de lipídeos. Assim, este receptor está intrinsecamente relacionado ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo 2 e outras doenças associadas à Síndrome Metabólica, sendo o principal alvo de ligantes sintéticos provenientes da classe das Tiazolidinedionas que são usados para o tratamento dessas doenças. A ação desses fármacos ocorre principalmente através da inibição da fosforilação do sítio de serina 273 do PPAR'gama', pela quinase dependente de ciclina 5 (Cdk5), a qual resulta na desregulação da expressão de diversos genes gerando inclusive, a resistência à insulina. Apesar de ser responsável pela alteração da expressão gênica, a fosforilação não altera a ocupância do PPAR'gama' na cromatina, assim, sugere-se que outros mecanismos, como o recrutamento diferencial de correpressores, entre eles, o mediador silenciador para receptores de retinóides e de hormônios tireoidianos (SMRT) e o correpressor de receptores nucleares (NCoR), possam regular as diferenças na expressão gênica de maneira fosfo-dependente, induzindo ações antidiabéticas ou pró-adipogênicas. Contudo, a fim de elucidar a relação entre os mecanismos de repressão, incluindo a preferência por diferentes domínios de interação com o receptor (IDs), e a fosforilação de PPAR'gama' foi verificado que: (i) a fosforilação do receptor pode ser capaz de reduzir sua ativação; (ii) a fosforilação do receptor não altera o recrutamento de correpressores; (iii) o ID2 do SMRT e NCoR se mostra extremamente importante na interação com o PPAR'gama'; (iv) o ID1 pode estar envolvido na relação entre a fosforilação e o recrutamento de correpressores e (v) a presença da Cdk5 é capaz de reduzir a interação com NCoR, indicando um sistema dinâmico de competição pelo sítio de S273, visto que o recrutamento se altera quando o ID1 é modificado. Também foi avaliado o perfil de expressão gênica de alvos de PPAR?, que possuem expressão regulada pela fosforilação de S273 ou que estão envolvidos no processo de adipogênese, na tentativa de melhor entender a existência de outros aspectos que possam resultar em uma expressão diferenciada desses genes. Por exemplo, uma relação de crosstalk com LXR'alfa', parceiro de PPAR'gama' em casos de inflamação e controle metabólico, o qual também sofre modulação através da fosforilação, neste caso, do sítio de S196. Neste contexto, foi observado quatro genes, sendo eles Selenbp1, Gk, Cd36 e Apod, que apresentam expressão diferenciada tanto quando ocorre a inibição da fosforilação de LXR'alfa' quanto a de PPAR'gama', indicando uma relação de crosstalk entre os receptores. Através deste trabalho foi possível gerar conhecimento sobre os mecanismos moleculares de modulação de PPAR'gama', gerando possibilidades de tratamentos mais específicos para as doenças metabólicasAbstract: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR'gamma') is the master regulator of adipogenesis and plays an important role in the regulation of glucose homeostasis and lipid metabolism. However, PPAR'gamma' is the target of thiazolidinediones (TZDs), a set of antidiabetic drugs for type 2 Diabetes Mellitus treatment, being associated with many undesirable side effects. TZDs are PPAR'gamma' full agonists and are able to block the phosphorylation at the S273 site of nuclear receptor through the cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5). The phosphorylation results in expression deregulation of a large number of genes leading to insulin resistance. Although this modification of PPAR'gamma' does not alter its adipogenic capacity, it is suggested that other mechanisms, such as the differential recruitment of corepressors (among them, the silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor (SMRT) and nuclear receptor corepressor (NCoR)), may alter gene expression in a phospho-dependent manner, inducing anti-diabetic or pro-adipogenic actions. Therefore, in order to clarify the relationship between repression mechanisms and their preferences for receptor interaction domains (IDs) related to PPAR'gamma' phosphorylation, we found that: (i) receptor phosphorylation may be able to reduce its activity; (ii) receptor phosphorylation does not alter corepressors recruitment; (iii) ID2 of SMRT and NCoR is extremely relevant for the interaction with PPAR'gamma'; (iv) ID1 may be involved with phosphorylation and corepressors recruitment; and (v) the presence of Cdk5 may be able to reduce receptor interaction with NCoR, indicating a dynamic system of competition for the S273 site, since recruitment is altered when ID1 is modified. In addition, we evaluated the gene expression profile of PPAR'gamma' targets. Expression of some of these genes is specifically regulated by S273 phosphorylation or is involved in the adipogenesis process. In an attempt to better understand the existence of other aspects that may result in a differentiated expression of these genes, we explored a crosstalk relationship with LXR'alpha'. LXR'alpha' is a PPAR'gamma' partner in conditions of inflammation and metabolic control, which is also phosphorylated at the S196 site. It was observed that four genes as Selenbp1, Gk, Cd36 and Apod showed differential expression when inhibition of LXR'alpha' and PPAR'gamma' phosphorylation occurs. Through this work, it was possible to generate knowledge about the molecular mechanisms of PPAR'gamma' modulation, creating new possibilities of more specific treatments for metabolic diseasesMestradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeMestre em CiênciasFAPESP2016/13480-9, 2017/12314-0[s.n.]Figueira, Ana Carolina Migliorini, 1980-Neves, Francisco de Assis RochaSilveira, Leonardo dos ReisUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTittanegro, Thaís Helena, 1989-20182018-12-10T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (114 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636324TITTANEGRO, Thaís Helena. Identificação dos mecanismos de fosforilação do PPAR gama e suas relações com o recrutamento de correpressores. 2018. 1 recurso online (114 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636324. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1089150Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-06-19T12:08:31Zoai::1089150Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-06-19T12:08:31Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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