Prospecção de metabólitos secundários com atividade anticâncer produzidos por fungos fitopatogênicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bazioli, Jaqueline Moraes, 1992-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/20351
Resumo: Orientador: João Ernesto de Carvalho
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Uma das estratégias utilizadas para a identificação de novos metabólitos produzidos pelo fungo Epicoccum sp. foi a dereplicação como estratégia para encontrar moléculas candidatas. A avaliação do perfil metabólico do fungo Epicoccum sp. levou ao isolamento e caracterização do composto conhecido epipiridona (1). A epipiridona (1) apresentou atividade citotóxica com IC50 de 134,7 µM na linhagem de OVCAR-3, atividade nunca antes descrita para esse composto. Outra classe de compostos aqui descrita são as verticilinas, que são alcaloides epipolitiodiopopiperazina (ETP) com potente atividade citotóxica isolados de fungos filamentosos terrestres. Estudos iniciais indicaram que a verticilina A exibia atividade citotóxica nanomolar em linhas celulares de câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC); a quinta principal causa de morte em mulheres. A verticilina D foi então estudada para determinar se o composto de maior rendimento comparado a verticilina A, poderia ser usado para posterior semi-síntese. A verticilina D exibiu atividade citotóxica nanomolar nas linhagens celulares humanas OVCAR4 e OVCAR8 e reduziu significativamente a formação de colônias nos experimentos 2D e 3D. Apesar da atividade citotóxica in vitro, os estudos in vivo de verticilina D apresentaram danos hepáticos, enquanto a formulação e dosagem para otimizar a verticilina A não mostraram quaisquer problemas com toxicidade, mas foi incapaz de reduzir a carga tumoral. Assim, estudos futuros determinarão se a eficácia pode ser melhorada através da otimização da administração de fármacos ou de uma derivatização sintética adicionalAbstract: Natural products are regarded as major and important sources of molecules used in chemotherapy. Herein, bioassay-guided fractionation and bioactive molecular networking were used as strategies to find candidate active molecules directly from the bioactive fraction of Epicoccum sp. Among the fungi previously studied, the crude extract of Epicoccum sp. antiproliferative exhibited in vitro activity and its active fraction was tested against the human cell line OVCAR-3 (ovarian cancer). Evaluation of the metabolic profile of the fungus Epicoccum sp. led to the isolation and characterization of the known compound epipyridone (1). Isolated from the most active fraction, epipyridone (1) presented cytotoxic activity against OVCAR-3 at 134.7 µM. These initial results regarding cytotoxicity against OVCAR-3 (human ovarian cancer cell line), never described for this compound before, indicate that further studies are needed to fully characterize epipyridone as a potential encouraging drug against ovarian cancer, a tumor extremely resistant to chemotherapy. Another class of compounds described here are verticillins, which are epipolitiodiopopiperazine (ETP) alkaloids with potent cytotoxic activity isolated from terrestrial filamentous fungi. Initial studies found that verticillin A exhibited nanomolar cytotoxic activity in high grade serous ovarian cancer (HGSOC) cell lines. Verticillin D was then studied to determine if the higher yielding compound could be used for further semi-synthesis. Verticillin D exhibited nanomolar cytotoxic activity OVCAR4 and OVCAR8 HGSOC cell lines and significantly reduced 2D foci, 3D spheroid. Despite in vitro cytotoxic activity, verticillin D in vivo studies do not show reduced tumor burden compared to the positive control taxol. Unfortunately, mice treated with verticillin D displayed liver damage, while formulation and dosing to optimize verticillin A did not show any problems with toxicity but it was unable to reduce tumor burden. Thus, future studies will determine if efficacy can be improved through either optimization of drug delivery or further synthetic derivatizationAbertoDoutoradoCiências Farmacêuticas - Insumos Farmacêuticos Naturais, Biotecnológicos e SintéticosDoutora em CiênciasFAPESP2019/11563-2; 2021/08535-7CAPES001[s.n.]Carvalho, João Ernesto de, 1954-Banzato, Thais PetrochelliLongato, Giovanna BarbariniVendramini-Costa, Débora BarbosaCogo-Müller, KarinaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências FarmacêuticasPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBazioli, Jaqueline Moraes, 1992-20232023-04-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (109 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/20351BAZIOLI, Jaqueline Moraes. Prospecção de metabólitos secundários com atividade anticâncer produzidos por fungos fitopatogênicos. 2023. 1 recurso online (109 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/20351. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1396732Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1396732porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-08-22T18:35:44Zoai::1396732Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-08-22T18:35:44Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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