Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Espinoza Chávez, Rocío Marisol, 1990-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064
Resumo: Orientador: Luiz Carlos Dias
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Assim, mediante uma abordagem baseada no desenho e otimização de compostos por estratégias da química medicinal, em duas series estudadas em paralelo, imidazol-piperazina e benzimidazólica, buscou-se descobrir novos compostos ativos contra o Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas, e contribuir à descoberta de novos fármacos para combatê-la. A série imidazólica, desenvolvida como subclasse de uma série explorada previamente pelo grupo de pesquisa, foi estudada com o objetivo de construir a relação estrutura-atividade da série, baseada no perfil biológico contra o T. cruzi, assim como perfilar compostos metabolicamente estáveis mediante uma exploração robusta com diferentes modificações estruturais. A série benzimidazólica, amplamente estudada no grupo de pesquisas com um bom perfil inibitório contra a enzima cruzaína e o T. cruzi, foi estudada com o objetivo de otimizar o perfil metabólico, sem perder atividade biológica, mediante uma abordagem baseada em três considerações: análise da exploração prévia, de pontos susceptíveis ao metabolismo e de inspeção por docagem molecular. Deste modo, foram sintetizados 63 compostos finais correspondentes às duas séries: imidazol-piperazina e benzimidazólica. Os compostos que mais destacaram não apresentaram citotoxicidade em células de mamíferos, obtiveram valores de IC50 ~ 10 µM contra o T. cruzi e boa estabilidade metabólica, segundo valores de clearance microssomal in vitro (CLint,u,M ~ 30 L/h/kg e CLint,u,H ~ 1,6 L/h/kg), sendo dois compostos selecionados para avaliação de parasitemia. Assim, os derivados selecionados, correspondentes à série imidazol-piperazina, 129 e 130, reduziram a parasitemia em até 51% e 38%, respectivamente, em uma dose de 150mg/kg no pico máximo de infecção, contudo obtiveram uma redução de parasitemia menor do que a obtida pelo fármaco Benznidazol, 98%, revelando que são bons compostos protótipos, mas que precisam ser otimizados estruturalmente para melhorar o perfil farmacocinético, o qual pode ser o responsável pela parasitemia obtidaAbstract: Chagas disease is a neglected tropical disease that has expanded to various parts of the globe, becoming a worldwide concern for not currently having a drug that is effective in all phases of the disease and for affecting, mainly, vulnerable populations, with difficult access to diagnosis and treatment, conditions in which the disease can be fatal. Thus, through an approach based on the design and optimization of compounds by medicinal chemistry strategies, in two series studied in parallel, imidazol-piperazine and benzimidazole, we seek to discover new active compounds against Trypanosoma cruzi, parasite that causes Chagas disease, and to contribute the discovery of new drugs to combat it. The imidazole-piperazine, developed as a subclass of a series previously explored by the research group, was studied in order to build the structure-activity relationship of the series, based on the biological profile against T. cruzi, as well as to profile metabolically stable compounds through a robust exploration with different structural modifications. The benzimidazole series, widely studied in the research group with a good inhibitory profile against cruzain enzyme and T. cruzi, was studied with the aim of optimizing the metabolic profile, without losing biological activity, through an approach based on three considerations: analysis of previous exploration, from points susceptible to metabolism and inspection by molecular docking. Thus, 63 final compounds corresponding to the two series were synthesized: imidazol-piperazine and benzimidazole. The compounds that stood out the most did not show cytotoxicity in mammalian cells, obtained IC50 values ~ 10 µM against T. cruzi and good metabolic stability, according to in vitro microsomal clearance values (CLint,u,M ~ 30 L/h/kg and CLint,u,H ~ 1.6 L/h/kg), with two compounds selected for the evaluation of parasitemia. Thus, the selected derivatives, corresponding to the imidazole-piperazine series, 129 and 130, reduced parasitemia by up to 51% and 38%, respectively, at a dose of 150mg/kg at the maximum peak of infection, however they obtained a smaller reduction in parasitemia than the obtained by the drug Benznidazole, 98%, revealing that they are good prototype compounds, but that they need to be structurally optimized to improve the pharmacokinetic profile, which could be responsible for the parasitemia obtainedDoutoradoQuímica OrgânicaDoutora em CiênciasCNPQ870359/1997-5FAPESP2013/07600-3CAPES001[s.n.]Dias, Luiz Carlos, 1964-Salles Junior, Airton GonçalvesCormanich, Rodrigo AntonioPerez, Carla CristinaFraga, Carlos Alberto ManssourUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASEspinoza Chávez, Rocío Marisol, 1990-20212021-12-10T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (426 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064ESPINOZA CHÁVEZ, Rocío Marisol. Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas. 2021. 1 recurso online (426 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064. 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