Avaliação da resposta imune celular ao Fator VIII da coagulação em pacientes com hemofilia A adquirida em um estudo longitudinal

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Frade-Guanaes, Jéssica Oliveira, 1992-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/12278
Resumo: Orientador: Margareth Castro Ozelo
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spelling Avaliação da resposta imune celular ao Fator VIII da coagulação em pacientes com hemofilia A adquirida em um estudo longitudinalEvaluation of the cellular immune response to coagulation Factor VIII in patients with acquired hemophilia A in a longitudinal studyHemofilia AInibidores dos fatores de coagulação sanguíneaFator VIIIFator ativador de células BImunidade celularHemophilia ABlood coagulation factor inhibitorsFactor VIIIB-cell activating factorImmunity, CellularOrientador: Margareth Castro OzeloTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A hemofilia A adquirida (HAA) é uma doença hemorrágica autoimune rara, causada pela produção de inibidores contra o fator VIII (FVIII) da coagulação, que apresenta alta taxa de morbimortalidade. A raridade da doença e a incidência maior em pacientes idosos dificulta a realização de estudos capazes de compreender os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pelo aparecimento desses inibidores. Portanto, o objetivo desse estudo é compreender melhor quais podem ser os mecanismos envolvidos na resposta imune celular de pacientes com HAA que desenvolvem inibidores contra o FVIII da coagulação, sob diferentes desfechos quando submetidas ao tratamento imunossupressor. Esse é um estudo longitudinal observacional que recrutou pacientes diagnosticados com HAA que fizeram acompanhamento no Hemocentro Unicamp entre 2014 até 2022. Foram incluídos 23 pacientes (inibidor > 0,6 UB/dL e FVIII < 50%), e o tratamento imunossupressor de primeira linha consistiu predominantemente na associação de prednisona com ciclofosfamida. Os pacientes que recaíram foram indicados para uso de rituximabe como segunda linha. Além dos dados clínicos, amostras de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) foram coletadas e criopreservadas para analisar a resposta celular. As células foram cultivadas sob diferentes estímulos, incluindo FVIII, por 24h e analisadas por citometria de fluxo, onde as frequências de diferentes citocinas foram quantificadas com intenção de verificar a atividade dos subtipos de linfócitos T auxiliares (CD4+) e linfócitos B (CD19+) em diferentes momentos do acompanhamento. Três pacientes foram censurados por dados insuficientes no seguimento. Dentre o grupo de pacientes não censurados (N=20), 70% alcançaram remissão completa sustentada e 30% recaíram ou falharam ao protocolo de primeira linha. Os pacientes com remissão sustentada demonstraram ao diagnóstico uma resposta predominantemente mediada por células T efetoras (T helper), incluindo as células Th17 e células efetoras T foliculares (Tfh). Isso pode ser concluído pela observação de níveis elevados de citocinas responsáveis pela atividade de linfócitos Th17, incluindo aumento nas frequências de IL-17a (P = 0,01) e TGF-beta (P = 0,05). No caso dos linfócitos Tfh, devido a produção elevada de IL-21 (P = 0,02). Ademais, esse estudo observou que os pacientes que recaíram ou falharam também possuem uma resposta mediada por Th1, pelo aumento na frequência de TNF-alfa (P = 0,05) e IFN-gama (P = 0,0001). Na avaliação dos linfócitos B (CD19+), observou-se um aumento intracelular de BAFF (B cell activating factor) e APRIL (a proliferation inducing ligand), ao diagnóstico desses pacientes. A frequência de BAFF do grupo recaída/falha é significativamente maior do que o grupo de remissão completa sustentada (P = 0,05). Esse estudo também correlacionou as titulações de imunoglobulinas (Igs) dos pacientes com a produção de citocinas, observando uma correlação moderada entre IgA anti-FVIII e IL-17a (r = 0,52; P = 0,02) e TGF-beta (r = 0,57; P = 0,02) no grupo de remissão completa sustentada. Uma correlação forte no grupo de pacientes que recaíram ou falharam ao tratamento também foi observada entre IgG4 anti-FVIII e a frequência de IL-4 (r = 0,96; P = 0,0001) e IL-21 (r = 0,964; P = 0,0001). Esses dados sugerem que o perfil de resposta imune celular em pacientes que atingiram remissão completa sustentada é diferente dos pacientes que evoluem com recaída ou falha ao tratamento imunossupressor, com a ativação de células Th1 em pacientes refratários, o que pode contribuir para a persistência do inibidor. O aumento significativo na produção de BAFF, IL-4, TNF-alfa e IFN-gama apenas no grupo de recaída/falha pode indicar um papel de potenciais preditores para a resposta à terapia imunossupressora na HAAAbstract: Acquired hemophilia A (HAA) is a rare autoimmune hemorrhagic disease, caused by the production of inhibitors against coagulation factor VIII (FVIII), which has a high morbidity and mortality rate. The rarity of the disease and the higher incidence in elderly patients make it difficult to carry out studies capable of understanding the pathophysiological mechanisms responsible for the appearance of these inhibitors. Therefore, the objective of this study is to better understand which mechanisms may be involved in the cellular immune response of patients with AHA who develop inhibitors against coagulation FVIII, under different outcomes when submitted to immunosuppressive treatment. This is a longitudinal observational study that recruited patients diagnosed with AH who were followed up at Blood Center, Unicamp, between 2014 and 2022. We included 23 patients (inhibitor > 0.6 UB/dL and FVIII < 50%), and first-line immunosuppressive treatment consisted predominantly of the association of prednisone with cyclophosphamide. Patients who relapsed were indicated for use of rituximab as a second line. In addition to clinical data, peripheral blood mononuclear cell (PBMC) samples were collected and cryopreserved to analyze cellular response. The cells were cultivated under different stimuli, including FVIII, for 24h and analyzed by flow cytometry, where the frequencies of different cytokines were quantified with the intention of verifying the activity of subtypes of helper T lymphocytes (CD4+) and B lymphocytes (CD19+) in different follow-up times. Three patients were censored for insufficient data at follow-up. Among the group of uncensored patients (N=20), 70% achieved sustained complete remission and 30% relapsed or failed the first-line protocol. Patients with sustained remission demonstrated at diagnosis a response predominantly mediated by effector T cells (T helper), including Th17 cells and follicular T effector cells (Tfh). This can be concluded by observing elevated levels of cytokines responsible for Th17 lymphocyte activity, including increased frequencies of IL-17a (P = 0.01) and TGF-beta (P = 0.05). In the case of Tfh lymphocytes, due to elevated production of IL-21 (P = 0.02). Furthermore, this study observed that patients who relapsed or failed also had a Th1-mediated response, by increasing the frequency of TNF-? (P = 0.05) and IFN-gamma (P = 0.0001). In the evaluation of B lymphocytes (CD19+), an intracellular increase of BAFF (B cell activating factor) and APRIL (a proliferation inducing ligand) was observed at the diagnosis of these patients. The BAFF frequency of the relapse/failure group is significantly greater than that of the sustained complete remission group (P = 0.05). This study also correlated patients' immunoglobulin (Igs) titers with cytokine production, noting a moderate correlation between anti-FVIII IgA and IL-17a (r = 0.52; P = 0.02) and TGF-beta (r = 0.57; P = 0.02) in the sustained complete remission group. A strong correlation in the group of patients who relapsed or failed treatment was also observed between anti-FVIII IgG4 and the frequency of IL-4 (r = 0.96; P = 0.0001) and IL-21 (r = 0.964; P = 0.0001). These data suggest that the cellular immune response profile in patients who achieved sustained complete remission is different from patients who relapse or fail immunosuppressive treatment, with activation of Th1 cells in refractory patients, which may contribute to inhibitor persistence. The significant increase in the production of BAFF, IL-4, TNF-? and IFN-gamma only in the relapse/failure group may indicate a role of potential predictors for the response to immunosuppressive therapy in AHADoutoradoClínica MédicaDoutora em CiênciasCAPES33003017065p0[s.n.]Ozelo, Margareth Castro, 1970-Villaça, Paula RibeiroGuimarães, Andrea Aparecida GarciaSachetto, ZoraidaOrsi, Fernanda Loureiro de AndradeUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFrade-Guanaes, Jéssica Oliveira, 1992-20232023-08-08T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (104 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/12278FRADE-GUANAES, Jéssica Oliveira. Avaliação da resposta imune celular ao Fator VIII da coagulação em pacientes com hemofilia A adquirida em um estudo longitudinal. 2023. 1 recurso online (104 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/12278. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1347153porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-09-14T11:10:28Zoai::1347153Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-09-14T11:10:28Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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