Evolução molecular do receptor serotoninérgico 5-HT3 em primatas do novo mundo e outros cordados

• Autor(a) principal: Reales Monteagudo, Guillermo
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: eng
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/193626
• topic: Serotonina; Primatas; Chordata; Genética animal

A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) é uma molécula evolutivamente antiga, ubíqua e multifacetada, profundamente envolvida na regulação de muitos processos fisiológicos e comportamentais em animais, plantas, fungos e outros organismos. Esses processos incluem desenvolvimento, funções cardiovasculares e endócrinas, percepção sensorial, apetite, comportamento sexual, sono, cognição e memória. As funções da 5-HT são mediadas por seus receptores; em humanos, eles compõem um conjunto de 13 receptores ligados a proteína G (GPCR) e um receptor pentamérico de canal iónico (pLGIC): 5-HT3 (codificado por até cinco genes: HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D, e HTR3E). O receptor 5-HT3 forma um poro seletivo de íons que abre após ativação do receptor por 5-HT, permitindo a entrada de cátions na célula, e a despolarização neuronal, produzindo uma resposta excitatória rápida. Estabelecer relações entre variações genéticas e fenotípicas entre organismos durante a evolução é um dos maiores objetivos da biologia atual. Nesta Tese o receptor 5-HT3 é o objeto de estudo, para a melhor compreensão de sua evolução molecular, em pequena (Primatas do novo mundo ou NWM, primatas e mamíferos próximos, Capítulo 3) e grande escala (Cordados, Capítulo 4). No Capítulo 3 são apresentadas evidências de seleção positiva com possível importância funcional no gene HTR3A nos primatas do novo mundo, dentro do contexto dos primatas e mamíferos. Específicamente, quatro (4) sítios foram identificados (398, 403, 432 e 416) na região desordenada do domínio intracelular M3-M4, usando análises moleculares. Além disso, foram encontradas associações estatísticas desses sítios com traços reprodutivos e de comportamento social (tais como dispersão feminina do grupo natal e monogamia social), usando abordagens estatísticas clássicas e bayesianas, e foram identificados motivos lineares com potencial importância na interação com enzimas regulatórias (por ex. GSK3). Esses resultados sugerem que as variáveis achadas podem ter um papel importante na aquisição e manutenção de comportamentos adaptativos nos primatas do novo mundo. O Capítulo 4 foca na emergência e evolução dos diferentes membros da família gênica do receptor 5-HT3 nos cordados. Nele propomos que todos os membros da família 5-HT3 surgiram a partir dum único gene, que foi duplicado durante os dois grandes eventos de duplicação genômica que aconteceram cedo na evolução dos vertebrados, e que posteriormente experimentou sucessivas duplicações em tandem e perdas nas diferentes linhagens dos cordados, sugerindo um cenário complexo. Assim, HTR3A aparece em todas as linhagens investigadas, sob forte seleção purificadora, enquanto outras subunidades (HTR3C, HTR3D e HTR3E) foram perdidas e/ou duplicadas durante a evolução dos vertebrados, e experimentaram relaxamentos nas pressões seletivas. Esses achados sugerem um cenário no qual subunidades essenciais (como HTR3A) foram conservadas nas espécies devido à sua condição essencial para a formação e função do receptor, e somente variantes pontuais (como as descritas no Capítulo 3) foram permitidas e selecionadas em taxa e contextos evolutivos específicos. No entanto, subunidades “não essenciais” puderam acumular mais mutações, chegando inclusive a pseudogenizar, permitindo também a emergência de novas propriedades estruturais, assim como um maior repertório de receptores. Nossos resultados fornecem uma primeira visão da complexa história evolutiva do receptor 5-HT3, e nos permitem especular que a diversidade observada constitui um exemplo de evolvabilidade do sistema, que permitiu a regulação fina de uma ampla quantidade de processos fisiológicos e comportamentais nos vertebrados.