Alterações em componentes inibitórios ao longo do neurodesenvolvimento : efeitos preventivos do resveratrol em modelo animal de TEA

• Autor(a) principal: Machado, Júlio Santos Terra
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/239306
• topic: Transtorno do espectro autista; Ácido valpróico; Resveratrol; Interneurônios; Barreira hematoencefálica; Fatores de transcrição; Transtornos do neurodesenvolvimento; Autism Spectrum Disorder; Animal model; Valproic acid; Resveratrol; GABAergic interneurons; Synapses; Transcription factors

O transtorno do espectro autista (TEA) é uma desordem multifatorial complexa cuja fisiopatologia ainda não é completamente compreendida. Entretanto, algumas características, como as alterações nos componentes inibitórios encefálicos, se evidenciam nessa desordem. Dentre os principais fatores de risco ambientais para o TEA se destaca a exposição ao ácido valproico (VPA) durante a gestação, de forma que se utilizou o modelo animal baseado nessa abordagem para a obtenção dos dados experimentais. No Capítulo I, realizou-se um compilado de dados da literatura sobre o papel de fatores de transcrição (FTs) em diferentes desordens do neurodesenvolvimento; além disso, foram feitas análises, utilizando ferramentas de bioinformática, dos principais locais de expressão, bem como dos momentos de pico de expressão e das possíveis rotas de interação entre os FTs, incluindo os possíveis prejuízos induzidos pelo VPA. Essa análise contribuiu para a identificação de diversas hipóteses que poderiam estar associadas com danos observados na vida pós-natal. Sabendo-se que o VPA possui características pró-inflamatórias e pró-oxidantes, o resveratrol (RSV), polifenol com características anti-inflamatórias, antioxidantes e neuroprotetoras, surge como uma estratégia interessante de contraposição dessas características, viabilizando um estudo importante de vias envolvidas no TEA. No Capítulo II, foi possível observar que o VPA induziu vastas alterações na composição neuronal do córtex pré-frontal medial (CPFm) e, em menor escala, no hipocampo (HC), além de reduzir a expressão de receptor GABAA e das proteínas sinápticas neuroliguina-2 e gefirina. O tratamento com RSV foi capaz de prevenir, de forma geral, as alterações em neurônios totais e interneurônios GABAérgicos (IGs) no CPFm, porém não no HC. Além disso, o RSV também teve um efeito similar ao VPA na expressão de proteínas sinápticas no CPFm. Análises de bancos de dados de modelos animais em idade embrionária ressaltam alterações na maquinaria transcricional, metabolismo de carboidratos, metabolismo mitocondrial e ciclo celular, via da WNT, via da NOTCH e outros, sugerindo, junto ao Capítulo I, hipóteses referentes às ações do VPA e do RSV. No Capítulo III, foi observada uma expansão do dano hipocampal induzida pela exposição ao VPA, com descontinuidade do giro denteado e descompactação de CA1, além de alterações disseminadas na composição neuronal em todas as sub-regiões do HC. O RSV preveniu a alteração morfológica, além de equilibrar diversos parâmetros associados a IGs e neurônios totais. A exposição ao VPA induziu alterações na expressão de PTEN, AKT e CK2, não prevenidas por RSV. A partir destes dados, conclui-se que a exposição ao VPA pode desencadear alterações em etapas iniciais do desenvolvimento embrionário, com consequentes alterações pós-natais. Em animais jovens, foram observadas alterações em IGs, sinapses e receptor GABAA. Em animais adultos, o HC se destaca como uma região fortemente alterada, indicando um provável agravamento ao longo da vida. É provável que a ação preventiva do RSV ocorra por oposição ao VPA em vias de regulação da transcrição, metabolismo e outras, conforme apontam os Capítulos I e II. Dessa forma, observa-se que uma intervenção precoce é capaz de mudar o panorama de evolução da desordem, abrindo horizontes para estudos de novas abordagens no TEA.