Avaliação do eixo ATP-adenosina na infecção por SARS-CoV-2

• Autor(a) principal: Pietrobon, Anna Julia
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-12092023-151647/
• topic: Adenosina; Adenosine; ATP; CD39/CD73; CD39/CD73; COVID-19; COVID-19; SARS-CoV-2; SARS-CoV-2

Adenosina trifosfato (ATP) é uma molécula predominantemente intracelular que pode ser liberada para o meio extracelular durante ativação, estresse tecidual ou dano celular. O ATP extracelular pode ser rapidamente convertido em adenosina pela ação de ectonucleotidases, como CD39 e CD73 que são expressas na membrana de algumas células. A adenosina, por sua vez, pode induzir respostas anti-inflamatórias, participando ativamente da regulação de respostas imunes. O objetivo desse trabalho foi avaliar a participação do eixo ATP-adenosina na patologia da infecção pelo SARS-CoV-2, causador da COVID-19. Essa infecção pode induzir uma série de alterações imunológicas, incluindo o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, fenômeno conhecido como cytokine storm. Foram analisadas amostras de 88 pacientes com COVID-19 não vacinados e hospitalizados no Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), sendo 44 com sintomas moderados e 44 com doença grave. O grupo controle, composto por indivíduos saudáveis, não vacinados e sem sintomatologia da infecção pulmonar, foi utilizado para comparação. A análise dos achados laboratoriais indicou que marcadores inflamatórios sanguíneos como, proteína C reativa e D-dímero, bem como, a razão N/L estão elevados em pacientes com COVID-19 grave. Também foi verificado que a expressão gênica das nucleotidases ENPP1, ENPP2, ENPP3 e NT5E (CD73), que participam da conversão de ATP em adenosina, está diminuída no sangue periférico de pacientes com COVID-19 grave. Interessantemente a menor expressão dessas enzimas está negativamente correlacionada aos marcadores inflamatórios da doença. Sustentando esses achados, pacientes com COVID-19 mostram maiores concentrações plasmáticas de ATP e menores de adenosina comparados com controles saudáveis. Análises de populações celulares específicas revelaram maior frequência de células T CD39+ em pacientes graves, e redução de células T CD4+ e CD8+ que expressam CD73. A frequência de células B CD39+CD73+ também está diminuída na infecção aguda. Interessantemente, células B de pacientes com COVID-19 foram menos eficazes em hidrolisar ATP em adenosina. Adicionalmente, há uma menor expressão de receptores de adenosina e um comprometimento da ativação da via de sinalização em pacientes infectados. A adição de adenosina in vitro, porém, suprimiu respostas inflamatórias em células de pacientes. Em resumo, esses achados sustentam a hipótese de que alterações no metabolismo de purinas extracelulares contribui com a desregulação imune durante a COVID-19, possivelmente favorecendo a gravidade da doença. A modulação de vias envolvendo a sinalização de adenosina pode representar uma estratégia terapêutica para a infecção aguda por SARS-CoV-2.