Caracterização molecular de tumores de endométrio quanto à proficiência do sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA

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Autor(a) principal: Rosa, Reginaldo Cruz Alves
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10012023-121005/
Resumo: O câncer de endométrio (CE) é o tipo de neoplasia mais comum do aparelho reprodutor feminino. Cerca de noventa por cento dos casos deste tipo de câncer são esporádicos e os dez por cento restantes estão associados a fatores genéticos. A Síndrome de Lynch (SL) é uma afecção genética de predisposição hereditária a câncer que é responsável por grande parcela dos casos de CE hereditários. Os tumores que se desenvolvem em portadores dessa síndrome são, geralmente, deficientes do sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA (MMR) e esta característica molecular pode ser detectada por imuno-histoquímica (IHQ) das principais proteínas desse sistema de reparo (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou pela análise de instabilidade de microssatélites (MSI). Adicionalmente, a análise de metilação no promotor do gene MLH1 é utilizada para identificar casos esporádicos de câncer de endométrio. A identificação de portadores da SL é crucial para o correto aconselhamento genético e seguimento dos indivíduos afetados e de suas respectivas famílias, tendo em vista que essa síndrome aumenta consideravelmente o risco de desenvolvimento de diversos outros tipos de câncer. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi caracterizar tumores de endométrio quanto à proficiência do sistema de reparo MMR em uma casuística brasileira não selecionada. Casos de adenocarcinoma endometrioide de endométrio foram caracterizados quanto à proficiência do sistema de reparo MMR e os dados moleculares obtidos foram correlacionados com características clínico-patológicas. Cento e vinte e sete casos de CE foram caracterizados quanto à proficiência do sistema MMR e foram distribuídos em três categorias: 17/127 (13,39%) tumores dMMR Metilados (deficientes do sistema de reparo MMR por serem negativos para a expressão da proteína MLH1, com presença de metilação no promotor do gene MLH1); 52/127 (40,94%) tumores dMMR Não-metilados (negativos para a expressão de uma ou mais das quatro proteínas avaliadas por imuno-histoquímica ou tumores exibindo instabilidade de microssatélites, com ausência de metilação no promotor do gene MLH1) e, por fim, 58/127 (45,67%) tumores pMMR (proficientes da atividade do sistema MMR por expressarem as quatro proteínas de reparo avaliadas e não apresentarem instabilidade de microssatélites). Das características clínico-patológicas avaliadas, a presença de invasão tumoral em região angiolinfática demostrou estar significativamente (p= 0,006 - Teste do Qui Quadrado) associada à deficiência do sistema de reparo MMR. Tumores de endométrio classificados como dMMR Metilado exibiram invasão angiolinfática com maior frequência do que tumores dMMR Não-metilados (p=0,002) e do que tumores pMMR (0,0129). Não foi observada diferença estatística (p=0,4759) entre os tumores dMMR Não-metilados e os pMMR. A perda de expressão da proteína MSH6 foi o evento mais frequente e tem sido pouco relatado na literatura. A análise de MSI identificou 11 tumores deficientes do sistema MMR que não foram detectados pela técnica de IHQ. A análise de mutações germinativas em genes associados à síndrome de Lynch é fortemente recomendada para as mulheres cujos tumores de endométrio foram caracterizados como sendo deficientes do sistema de reparo MMR.
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Os tumores que se desenvolvem em portadores dessa síndrome são, geralmente, deficientes do sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA (MMR) e esta característica molecular pode ser detectada por imuno-histoquímica (IHQ) das principais proteínas desse sistema de reparo (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou pela análise de instabilidade de microssatélites (MSI). Adicionalmente, a análise de metilação no promotor do gene MLH1 é utilizada para identificar casos esporádicos de câncer de endométrio. A identificação de portadores da SL é crucial para o correto aconselhamento genético e seguimento dos indivíduos afetados e de suas respectivas famílias, tendo em vista que essa síndrome aumenta consideravelmente o risco de desenvolvimento de diversos outros tipos de câncer. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi caracterizar tumores de endométrio quanto à proficiência do sistema de reparo MMR em uma casuística brasileira não selecionada. Casos de adenocarcinoma endometrioide de endométrio foram caracterizados quanto à proficiência do sistema de reparo MMR e os dados moleculares obtidos foram correlacionados com características clínico-patológicas. Cento e vinte e sete casos de CE foram caracterizados quanto à proficiência do sistema MMR e foram distribuídos em três categorias: 17/127 (13,39%) tumores dMMR Metilados (deficientes do sistema de reparo MMR por serem negativos para a expressão da proteína MLH1, com presença de metilação no promotor do gene MLH1); 52/127 (40,94%) tumores dMMR Não-metilados (negativos para a expressão de uma ou mais das quatro proteínas avaliadas por imuno-histoquímica ou tumores exibindo instabilidade de microssatélites, com ausência de metilação no promotor do gene MLH1) e, por fim, 58/127 (45,67%) tumores pMMR (proficientes da atividade do sistema MMR por expressarem as quatro proteínas de reparo avaliadas e não apresentarem instabilidade de microssatélites). Das características clínico-patológicas avaliadas, a presença de invasão tumoral em região angiolinfática demostrou estar significativamente (p= 0,006 - Teste do Qui Quadrado) associada à deficiência do sistema de reparo MMR. Tumores de endométrio classificados como dMMR Metilado exibiram invasão angiolinfática com maior frequência do que tumores dMMR Não-metilados (p=0,002) e do que tumores pMMR (0,0129). Não foi observada diferença estatística (p=0,4759) entre os tumores dMMR Não-metilados e os pMMR. A perda de expressão da proteína MSH6 foi o evento mais frequente e tem sido pouco relatado na literatura. A análise de MSI identificou 11 tumores deficientes do sistema MMR que não foram detectados pela técnica de IHQ. A análise de mutações germinativas em genes associados à síndrome de Lynch é fortemente recomendada para as mulheres cujos tumores de endométrio foram caracterizados como sendo deficientes do sistema de reparo MMR.Endometrial cancer (EC) is the most common gynecologic malignancy in the world. About ninety percent of the cases of this type of cancer are sporadic and the remaining cases are associated with genetic factors. Lynch syndrome (LS) is a genetic disorder of hereditary predisposition to cancer that is responsible for a large portion of cases of hereditary CE. Tumors developed in LS carriers are generally deficient of the DNA mismatch repair system (MMR). This molecular feature can be detected by immunohistochemistry (IHC) of the main proteins of this repair system (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2) or by microsatellite instability analysis (MSI). In addition, methylation analysis in the promoter of the MLH1 gene is used to identify sporadic cases of endometrial cancer. The identification of LS carriers is crucial for the correct genetic counseling and follow up of the affected individuals and their respective relatives, since this syndrome increases the risk of development of several other types of cancer. Thus, the objective of this study was to characterize endometrial tumors for the proficiency of the MMR system in a Brazilian series of unselected EC. Cases of endometrioid adenocarcinoma of the endometrium were characterized for the proficiency of the MMR repair system and the molecular data were correlated with clinicopathologic characteristics. One hundred and twenty-seven EC cases were characterized for the MMR proficiency and were distributed into three categories: 17/127 (13.39%) Methylated dMMR tumors (MMR repair system deficient, since they were negative for the expression of the MLH1 protein in association with the presence of methylation in the MLH1 promoter); 52/127 (40.94%) Non-Methylated dMMR tumors (negative for the expression of one or more of the four proteins assessed by IHQ or tumors exhibiting microsatellite instability, with no methylation in the promoter of the MLH1 gene); and, finally, 58/127 (45.67%) pMMR tumors (MMR system proficient, since they expressed the four proteins evaluated and did not present microsatellite instability). Of the clinicopathologic characteristics evaluated, the presence of tumor invasion in the angiolymphatic region was shown to be significantly (p = 0.006 - Chi-square test) associated with the MMR repair system deficiency. EC classified as Methylated dMMR exhibited angiolymphatic invasion more frequently than the Non-Methylated dMMR tumors (p = 0.002) and more frequently than the tumors classified as pMMR (p=0.0129). No statistical difference (p=0.4759) was observed between the Non-Methylated dMMR and the pMMR endometrial tumors. Loss of MSH6 was the most frequent event and has been little reported in the literature. MSI analysis identified 11 tumors deficient for the MMR system that were not detected by the IHC technique. The analysis of germline mutations in genes associated with Lynch syndrome is strongly recommended for women whose endometrial tumors were characterized as being deficient in the MMR repair system.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPFerraz, Victor Evangelista de FariaRosa, Reginaldo Cruz Alves2018-02-26info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10012023-121005/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2023-01-12T13:35:30Zoai:teses.usp.br:tde-10012023-121005Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212023-01-12T13:35:30Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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