Mecanismos envolvidos na inflamação crônica do tecido adiposo pós-infecção intestinal aguda: contribuição da resposta TH2 e de ácidos graxos de cadeia curta

• Autor(a) principal: Pizzolante, Bárbara Cristina
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-28042022-105614/
• topic: Adipose tissue; Aterosclerose; Atherosclerosis; Infecção intestinal; Inflamação; Inflammation; Intestinal infection; Tecido adiposo

Nos últimos anos, tem sido evidenciado uma importante conexão entre sistema imunológico e microrganismos intestinais no desenvolvimento de obesidade, síndromes metabólicas e doenças cardiovasculares. Recentemente mostramos que um único episódio de infecção intestinal por Yersinia pseudotuberculosis (YP) é capaz de induzir um fenômeno conhecido como cicatriz imunológica, que inclui, inflamação crônica do tecido adiposo mesentérico (MAT, do inglês Mesenteric Adipose Tissue ) e linfonodo mesentérico, lesão permanente dos vasos linfáticos mesentéricos, associado a um comprometimento no tráfego e na capacidade de absorver e utilizar lipídeos como fonte de energia, e a uma melhora na sensibilidade a insulina, denominado assim como, síndrome metabólica não clássica. O objetivo deste trabalho foi avaliar os mecanismos envolvidos na manutenção da cicatriz imunológica e nas alterações metabólicas induzidas pós-infecção por YP. Para tal, inicialmente testamos se a microbiota intestinal poderia estar associada a este tipo de alteração metabólica. Verificamos que esta associação existe, mas que parece não estar relacionada a maior produção de ácidos graxos de cadeia curta pela microbiota intestinal pós-infecção por YP. Dessa forma, avaliamos o impacto do remodelamento do MAT e linfonodo mesentérico (mesentério) decorrente da infecção por YP sobre o desenvolvimento da síndrome metabólica não clássica. Para tanto, buscamos estratégias diferentes para tentar reverter a inflamação no mesentério e assim observarmos a interferência na resposta à insulina. Para tal, utilizamos do tratamento com glibenclamida (por sua capacidade de inibir o inflamassoma NLRP3), e duas estratégias para restaurar a homeostase imunológica no mesentério pela indução de células do perfil do tipo 2 através da imunização com ovalbumina (OVA) e o adjuvante alum. Entretanto, nenhuma das estratégias que utilizamos foi capaz de reverter a inflamação no mesentério, bem como retornar satisfatoriamente a resposta imune canônica no MAT. Além disso, observamos a influência do aumento de linfócitos B no MAT pós-infecção por YP na resposta à insulina, a partir do uso de camundongos deficientes para células B maduras. A ausência destas células aumentou a resistência à insulina e eliminou o aumento de sensibilidade à insulina induzido pela infecção por YP, sugerindo que o recrutamento de linfócitos B pós-infecção pode estar envolvido na melhora metabólica induzida por YP. Por fim, avaliamos funcionalmente a alteração no tráfego lipídico pós-infecção por YP, utilizando o modelo de desenvolvimento de aterosclerose, a partir da alimentação de camundongos deficientes para ApoE com uma dieta hipercolesterolêmica (HCD). Observamos que a infecção prévia por YP aumentou significativamente a susceptibilidade ao desenvolvimento de aterosclerose. Dessa forma, nossos dados sugerem que a infecção gastrointestinal aguda por YP pode estar associada a novas consequências a longo prazo, tanto para a resistência a polarização de resposta imune do tipo 2 no tecido adiposo, como para a predisposição ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Acreditamos que linfócitos B podem ter uma participação importante neste processo.