Estudo genético-clínico de pacientes com síndromes progeróides

• Autor(a) principal: Lazzaro Filho, Ricardo Di
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-22012018-142854/
• topic: Aconselhamento genético; Genetic counseling; Hutchinson-Gilford syndrome; Progeroid; Progeroide; Rothmund-Thomson syndrome; Síndrome de Hutchinson-Gliford; Síndrome de Rothmund-Thomson

Algumas síndromes genéticas monogênicas apresentam fenótipos considerados progeróides, ou seja, desenvolvem precocemente características clínicas semelhantes às observadas no envelhecimento humano normal. A relação fisiopatológica entre essas doenças e o processo de envelhecimento vem sendo estudada, sendo que o entendimento dos mecanismos moleculares em um campo contribui para a compreensão do outro. As síndromes de Hutchinson-Gilford e Rothmund-Thomson são duas condições progeróides raras, já bem caracterizadas clinicamente, que são causadas por alterações nos genes LMNA (em um alelo) e RECQL4 (nos dois alelos), respectivamente. No entanto, em cerca de 40% a 60% dos indivíduos com a síndrome de Rothmund-Thomson, não são encontradas mutações em RECQL4, constituindo um subgrupo chamado de tipo I; desse modo, os casos com alteração no gene constituem o tipo II da síndrome. Indivíduos com o tipo II apresentam um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer, particularmente o osteossarcoma. Neste trabalho, nove pacientes com sinais progeróides foram avaliados clinicamente e tiveram o DNA sequenciado. Um paciente recebeu o diagnóstico clínico de síndrome de Hutchinson-Gilford, que foi confirmado pela mutação patogênica mais frequente encontrada no gene LMNA (p.Gly608Gly). Oito pacientes jovens, com mediana de idade de 2 anos e 2 meses, foram diagnosticados clinicamente como afetados pela síndrome de Rothmund-Thomson, cujas características clínicas mais comuns incluíam déficit pôndero-estatural, cabelos e sobrancelhas/cílios esparsos, fronte ampla, lesão cutânea (eritema em face e lesão poiquilodérmica) e anomalias ósseas, alterações típicas da síndrome. Catarata estava presente em 50% dos indivíduos. Nenhum dos pacientes desenvolveu algum tipo de tumor até o momento. O sequenciamento do gene RECQL4 mostrou a presença de três variantes patogênicas diferentes, em três probandos (37,5%), sendo dois em homozigose e um em heterozigose composta, todas já descritas previamente na literatura. Em busca de alterações em outro gene que pudesse explicar o quadro apresentado pelos pacientes sem mutação, três dos probandos, incluindo os genitores de um deles, tiveram o exoma sequenciado. No entanto, não foram encontradas, nessa etapa, variantes adicionais que explicassem na totalidade os fenótipos apresentados. Comparando os achados clínicos dos pacientes com a síndrome de Rothmund-Thomson tipo I e tipo II, foi observada diferença estatisticamente significante na incidência de catarata subcapsular nos pacientes sem mutação (p<0,05), semelhante ao que é descrito na literatura. Diante dos achados clínicos e moleculares obtidos, foi realizado o aconselhamento genético para todos os indivíduos, enfatizando a evolução, os cuidados e acompanhamentos necessários para as duas doenças em questão e fornecendo informações aos genitores dos probandos sobre o risco de recorrência para a prole futura