O papel de Gasdermina-D e da morte celular na resposta imune contra Legionella longbeachae em modelo murino da doença dos legionários

• Autor(a) principal: Oliveira, Samuel dos Santos
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-08082022-085914/
• topic: Cell death; Gasdermin-D; Gasdermina-D; Legionellosis; Legionelose; Morte celular; Nitric oxide; Óxido nítrico

A resposta imune inata a bactérias do gênero Legionella vem sendo amplamente estudada nas últimas décadas, devido principalmente a grande quantidade de espécies do gênero capazes de provocar doença em humanos. Em países do sudeste asiático a Legionella longbeachae é extremamente relevante para a clínica por ser o agente etiológico de aproximadamente 50% dos casos de Legioneloses na região. Pouco se sabe sobre a resposta imunológica contra L. longbeachae, fato que se deve principalmente a recente descoberta da interação entre a bactéria e humanos, bem como a dificuldade da maioria dos países em detectar esta bactéria em pacientes, o que é crítico para a subnotificação de casos. Dentre os principais estudos realizados visando identificar componentes da imunidade inata relevantes para o controle da infecção, destacam-se dois trabalhos publicados na última década, um evidenciando o papel protetor do IFNγ e o outro, publicado por nosso grupo de pesquisa, apontando que as caspases inflamatórias 1 e 11 são dispensáveis para o controle da mortalidade causada por essa bactéria. No entanto, ainda não se sabe o que ocorre a jusante do engajamento do receptor de IFNγ, bem como outros componentes do sistema imune que operam na resposta contra a bactéria. Neste trabalho, nos demonstramos que a atividade do óxido nítrico está associada a uma redução da produção de IL-12 que leva a um agravamento da infecção por L. longbeachae. Adicionalmente, nossos estudos indicam que a expressão de NOS2 em neutrófilos de parece ser regulada pela morte celular piroptótica e que a piroptose, dependente de GSDMD é um acontecimento essencial para a imunidade à bactéria. Finalmente, mostramos que separadamente, os inflamassomas de AIM2 e NLRP3 são dispensáveis nesta resposta e que a clivagem de GSDMD em resposta a L. longbeachae ocorre mesmo na ausência de Caspase-1 e Caspase-11. Em conjunto, nossos dados sugerem que a morte celular dependente de GSDMD regula a produção de NO em neutrófilos para proteção do hospedeiro frente a infecção por L. longbeachae.