Estudos visando a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol e (+)-ácido lisérgico, a partir de diazocetonas α,β-insaturadas
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
Texto Completo: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102022-114735/ |
Resumo: | Os alcaloides ergolínicos são produtos naturais produzidos pelo fungo Claviceps Purpurea, estruturalmente possuem um esqueleto tetracíclico [6,5,6,6], sendo a ergolina a estrutura base. Por outro lado, cabe ressaltar que estes compostos apresentam um amplo espectro de atividade biológica, dentre eles pode-se mencionar: agentes antiprolactínicos, antiParkinson, vasodilatadores, entre outros. A atividade biológica significativa inspirou diferentes pesquisadores para realizar as sínteses totais destes produtos naturais, especialmente os alcaloides mais representativos (+)-ácido lisérgico e (+)-lisergol. Cabe mencionar que para o (+)-ácido lisérgico foram descritas 14 sínteses totais, compreendidas entre os anos 1956 até 2021 e 3 sínteses do (+)-lisergol, desde o ano 2010 até 2017. Pelos motivos anteriormente mencionados, a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol resultou ser um alvo sintético atrativo para nosso grupo de pesquisa, já que no ano de 2013, uma metodologia para sintetizar dihidropiridin-3-onas foi desenvolvida pelo nosso grupo. Este estudo metodológico poderia ser um sólido suporte experimental, para poder sintetizar o esqueleto tetracíciclico dos alcaloides ergolínicos e posteriormente desenvolver a síntese do (+)-ácido lisérgico e (+)-lisergol. Os estudos preliminares foram avaliar 4 rotas sintéticas para a obtenção do intermediário chave (aminoaldehído derivado do L-4-halotriptófano), estas rotas foram: acoplamento cruzado de C-eletrofílicos, adição à carbonila (reação de um carbânion na posição 3 do núcleo indólico e aminoaldeído derivado da L-serina), a síntese de 4-bromotriptofano racêmico e abertura de aziridina, sendo esta última, a estratégia que resultou na obtenção do aminoaldehído derivado do L-4 halotriptófano. Posteriormente, etapas chaves como a Olefinação de Horner Wadsworth-Emmons, inserção N-H e reação de Heck Intramolecular foram utilizadas para sintetizar o intermediário tetracíclico (esqueleto base dos alcaloides ergolínicos) que, posteriormente foi o utilizado para continuar com a rota sintética, seguida de uma olefinação de Wittig que permitiu a síntese de uma olefina exocíclica. Cabe ressaltar que a o produto de Wittig foi obtido em 8 etapas, a partir de 4-iodoindol com um rendimento global de 2,1 %. Finalmente, o derivado da olefina exocíclica deixa um sólido precedente, para que outras pesquisas futuras, concluam a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol e (+)-ácido lisérgico. |
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Estudos visando a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol e (+)-ácido lisérgico, a partir de diazocetonas α,β-insaturadasStudies approaching at the total diasteroselective synthesis of (+)-lysergol and (+)-lysergic acid, from α,β-unsaturated diazoketones(+)-lisergol(+)-lysergolalcaloide ergolínicoergot alkaloidHeck reactionHWE olefinationinserção N-HN-H insertionolefinação de HWEreação de HeckOs alcaloides ergolínicos são produtos naturais produzidos pelo fungo Claviceps Purpurea, estruturalmente possuem um esqueleto tetracíclico [6,5,6,6], sendo a ergolina a estrutura base. Por outro lado, cabe ressaltar que estes compostos apresentam um amplo espectro de atividade biológica, dentre eles pode-se mencionar: agentes antiprolactínicos, antiParkinson, vasodilatadores, entre outros. A atividade biológica significativa inspirou diferentes pesquisadores para realizar as sínteses totais destes produtos naturais, especialmente os alcaloides mais representativos (+)-ácido lisérgico e (+)-lisergol. Cabe mencionar que para o (+)-ácido lisérgico foram descritas 14 sínteses totais, compreendidas entre os anos 1956 até 2021 e 3 sínteses do (+)-lisergol, desde o ano 2010 até 2017. Pelos motivos anteriormente mencionados, a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol resultou ser um alvo sintético atrativo para nosso grupo de pesquisa, já que no ano de 2013, uma metodologia para sintetizar dihidropiridin-3-onas foi desenvolvida pelo nosso grupo. Este estudo metodológico poderia ser um sólido suporte experimental, para poder sintetizar o esqueleto tetracíciclico dos alcaloides ergolínicos e posteriormente desenvolver a síntese do (+)-ácido lisérgico e (+)-lisergol. Os estudos preliminares foram avaliar 4 rotas sintéticas para a obtenção do intermediário chave (aminoaldehído derivado do L-4-halotriptófano), estas rotas foram: acoplamento cruzado de C-eletrofílicos, adição à carbonila (reação de um carbânion na posição 3 do núcleo indólico e aminoaldeído derivado da L-serina), a síntese de 4-bromotriptofano racêmico e abertura de aziridina, sendo esta última, a estratégia que resultou na obtenção do aminoaldehído derivado do L-4 halotriptófano. Posteriormente, etapas chaves como a Olefinação de Horner Wadsworth-Emmons, inserção N-H e reação de Heck Intramolecular foram utilizadas para sintetizar o intermediário tetracíclico (esqueleto base dos alcaloides ergolínicos) que, posteriormente foi o utilizado para continuar com a rota sintética, seguida de uma olefinação de Wittig que permitiu a síntese de uma olefina exocíclica. Cabe ressaltar que a o produto de Wittig foi obtido em 8 etapas, a partir de 4-iodoindol com um rendimento global de 2,1 %. Finalmente, o derivado da olefina exocíclica deixa um sólido precedente, para que outras pesquisas futuras, concluam a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol e (+)-ácido lisérgico.Ergot alkaloids are natural products produced by the fungus Claviceps Purpurea, they have a tetracyclic skeleton [6,5,6,6], where ergoline is basic structure. On the other hand, it is noteworthy that these compounds have a broad spectrum biological activity, among them we can mention: antiprolactin agents, antiParkinson, vasodilators, among others. The biological activity inspired different researchers to carry out the total synthesis of these natural products, especially the most representative alkaloids (+)-lysergic acid and (+)-lysergol. Since 1956 to 2021, 14 total syntheses of (+)-lysergic acid were reported and since 2010 to 2017, 3 total syntheses of (+)-lysergol were reported. For the reasons mentioned above, the total diasteroselective synthesis (+)-lisergol turned out to be an attractive synthetic target for our research group. In 2013, a methodology to synthesize dihydropyridin-3-ones was developed by our group, which could be a strong experimental support to synthesize the tetracyclic skeleton of ergot alkaloids and subsequently develop the synthesis of (+)-lysergic acid and (+)- lysergol. 4 synthetic routes to obtain the key intermediate (aminoaldehyde derived from L-4-halotryptophan) were tested: C-electrophilic cross-coupling, carbonyl addition (reaction of 3-position indolic core carbanion and L-serine derived aminoaldehyde), 4-bromotryptophan racemic synthesis and aziridine opening, where latter strategy was sucess in derivated L-4-halotryptophan synthesis. Subsequently, key steps such as Horner-Wadsworth-Emmons olefination, Cu-catalyzed NH insertion and Intramolecular Heck reaction were used to synthesize a tetracyclic intermediate (ergot alkaloids basic skeleton) which was later used to continue with the synthetic route, then a Wittig olefination allowed the synthesis of exocyclic olefin derivative. It is noteworthy that the Wittig product was obtained in 8 steps from 4-iodoindole with an 2.1 % overall yield. Finally, the exocyclic olefin derivative leaves a strong precedent for further research to complete the total diasteroselective synthesis of (+)-lysergol and (+)-lysergic acid.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPBurtoloso, Antonio Carlos BenderVilca, Edson Emilio Garambel2022-08-12info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102022-114735/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2022-10-17T18:09:34Zoai:teses.usp.br:tde-17102022-114735Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212022-10-17T18:09:34Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false |
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