CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza, Camila de Oliveira Silva e
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-05112021-095928/
Resumo: A esquistossomose é uma doença helmíntica negligenciada causada por vermes do gênero Schistosoma spp. Essa doença afeta principalmente comunidades pobres e rurais localizadas em regiões tropicais e subtropicais, levando a morte de ~240.000 pessoas todos os anos. Durante o ciclo biológico do parasita no hospedeiro mamífero, os esquitossômulos imaturos transitam pela vasculatura pulmonar até chegarem ao fígado onde amadurecem em vermes adultos e, posteriormente migram para as veias mesentéricas, acasalam e começam a deposição de ovos. A resposta inflamatória desencadeada durante este processo leva ao recrutamento de leucócitos que atuam pela destruição de um número significativo de cercárias no pulmão e, coordenam a formação do granuloma do tipo 2 ao redor dos ovos depositados no fígado, uma marca registrada da doença crônica. O tráfico de leucócitos para os tecidos afetados é dependente de quimiocinas e moléculas envolvidas na adesão celular. A subunidade funcional β2 integrina (CD18) é fundamental para a migração e função transendotelial de leucócitos. No entanto, o papel desempenhado pelo CD18 durante a esquistossomose experimental ainda não é claro. Procuramos resolver essa lacuna usando um modelo de camundongos que expressam baixos níveis de CD18 (CD18low), assemelhando-se, assim, a humanos com deficiência moderada de ITGB2. Deste modo, infectamos animais selvagens C57BL/6 (WT) e CD18low com cercárias de S. mansoni pela via subcutânea. A baixa expressão de CD18 levou a diminuição da taxa de sobrevivência dos animais, por aumentar a carga parasitaria, deposição de ovos nas fezes e o infiltrado inflamatório no fígado. A suscetibilidade observada nos animais CD18low foi correlacionada a falhas na monocitopoese na medula óssea. Em relação ao mecanismo molecular, CD18 afeta a transcrição de IRF8 e a expressão de CD115 na superfície dos progenitores de monócitos em proliferação (pMo), levando ao acúmulo destes progenitores e redução dos subtipos de monócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico. No pulmão, os baixos níveis de CD18 afetaram o acúmulo de monócitos intermediários Ly6Cinter, monócitos patrulheiros Ly6Clow, macrófagos (MDMs) e células dendríticas (MDCs) derivadas de monócitos após uma semana de infecção. Na fase crônica da doença, a baixa expressão de CD18 diminuiu os monócitos inflamatórios Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ no fígado, e a transferência adotiva dessas células para animais os CD18low reverteu o infiltrado inflamatório e a fibrose. Sabe-se que monócitos inflamatórios Ly6Chigh se diferenciam e polarizam em macrófagos ativados alternativamente (MAAs), os quais promovem o reparo tecidual. Seguindo essa hipótese, confirmamos que, a baixa expressão de CD18 afetou a expressão de Il4, Chi3l3l e Arg1, resultando na diminuição dos MAAs no fígado. Esses resultados se correlacionaram com a diminuição dos níveis de IL-10 no fígado. Em conclusão nossos dados mostram o papel crítico do CD18 no desenvolvimento de monócitos e na diferenciação em MAAs, que promove uma reposta eficiente do hospedeiro durante a esquistossomose experimental.
id USP_e1ae89ddcc9be2f974442f713eddda92
oai_identifier_str oai:teses.usp.br:tde-05112021-095928
network_acronym_str USP
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
repository_id_str 2721
spelling CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoniCD18 coordinates monocyte development and differentiation into alternatively activated macrophages conferring resistance to Schistosoma mansoni infectionAlternatively activated macrophagesCD18CD18Macrófagos alternativamente ativadosMonócitosMonocyteResistanceResistênciaSchistosoma mansoniSchistosoma mansoniA esquistossomose é uma doença helmíntica negligenciada causada por vermes do gênero Schistosoma spp. Essa doença afeta principalmente comunidades pobres e rurais localizadas em regiões tropicais e subtropicais, levando a morte de ~240.000 pessoas todos os anos. Durante o ciclo biológico do parasita no hospedeiro mamífero, os esquitossômulos imaturos transitam pela vasculatura pulmonar até chegarem ao fígado onde amadurecem em vermes adultos e, posteriormente migram para as veias mesentéricas, acasalam e começam a deposição de ovos. A resposta inflamatória desencadeada durante este processo leva ao recrutamento de leucócitos que atuam pela destruição de um número significativo de cercárias no pulmão e, coordenam a formação do granuloma do tipo 2 ao redor dos ovos depositados no fígado, uma marca registrada da doença crônica. O tráfico de leucócitos para os tecidos afetados é dependente de quimiocinas e moléculas envolvidas na adesão celular. A subunidade funcional β2 integrina (CD18) é fundamental para a migração e função transendotelial de leucócitos. No entanto, o papel desempenhado pelo CD18 durante a esquistossomose experimental ainda não é claro. Procuramos resolver essa lacuna usando um modelo de camundongos que expressam baixos níveis de CD18 (CD18low), assemelhando-se, assim, a humanos com deficiência moderada de ITGB2. Deste modo, infectamos animais selvagens C57BL/6 (WT) e CD18low com cercárias de S. mansoni pela via subcutânea. A baixa expressão de CD18 levou a diminuição da taxa de sobrevivência dos animais, por aumentar a carga parasitaria, deposição de ovos nas fezes e o infiltrado inflamatório no fígado. A suscetibilidade observada nos animais CD18low foi correlacionada a falhas na monocitopoese na medula óssea. Em relação ao mecanismo molecular, CD18 afeta a transcrição de IRF8 e a expressão de CD115 na superfície dos progenitores de monócitos em proliferação (pMo), levando ao acúmulo destes progenitores e redução dos subtipos de monócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico. No pulmão, os baixos níveis de CD18 afetaram o acúmulo de monócitos intermediários Ly6Cinter, monócitos patrulheiros Ly6Clow, macrófagos (MDMs) e células dendríticas (MDCs) derivadas de monócitos após uma semana de infecção. Na fase crônica da doença, a baixa expressão de CD18 diminuiu os monócitos inflamatórios Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ no fígado, e a transferência adotiva dessas células para animais os CD18low reverteu o infiltrado inflamatório e a fibrose. Sabe-se que monócitos inflamatórios Ly6Chigh se diferenciam e polarizam em macrófagos ativados alternativamente (MAAs), os quais promovem o reparo tecidual. Seguindo essa hipótese, confirmamos que, a baixa expressão de CD18 afetou a expressão de Il4, Chi3l3l e Arg1, resultando na diminuição dos MAAs no fígado. Esses resultados se correlacionaram com a diminuição dos níveis de IL-10 no fígado. Em conclusão nossos dados mostram o papel crítico do CD18 no desenvolvimento de monócitos e na diferenciação em MAAs, que promove uma reposta eficiente do hospedeiro durante a esquistossomose experimental.Schistosomiasis is a neglected helminth disease caused by worms of the genus Schistosoma spp. The disease affects poor and rural communities localized in tropical and sub-tropical regions and causes ~240,000 fatal outcomes every year. During its development into mammalian hosts, immature schistosomula transit through the vasculature before they reach the liver, where they mature into adult worms and later migrate to mesenteric venues, mate, and begin egg deposition. The immune response during this process leads to the recruitment of leukocytes that act by destroying a significant number of cercariae in the lung and trigger a type 2 granuloma formation around the eggs in the liver, a hallmark of chronic disease. The trafficking of leukocytes to affected tissues depends on chemokines and molecules involved in cellular adhesion. The functional β2 integrin subunit (CD18) is a fundamental regulator of leukocyte trans-endothelial migration. However, the role played by CD18 during experimental schistosomiasis remains unclear. We sought to address this knowledge gap using a mouse model that expresses low levels of CD18 (CD18low), thus resembling humans with moderate ITGB2 deficiency. We infected wild-type C57BL/6 mice (WT) and CD18low with cercariae of S. mansoni subcutaneously. Low CD18 expression leads to a decrease in the survival rate of these animals by increasing the parasite burden, eggs deposition in the feces and inflammatory infiltrated in the liver. The susceptibility observed in CD18low mice was correlated to failures in monocytopoiesis in the bone marrow. Mechanistically, CD18 affects the IRF8- dependent CD115 expression on the proliferating monocyte progenitor (pMo), leading to the accumulation of these cells and consequent reduction of the mature monocyte subsets in the bone marrow and peripheral blood. In the lung, low levels of CD18 affected the accumulation of patrolling Ly6Clow, intermediate Ly6Cinter monocytes, monocyte-derived macrophages (MDMs) and dendritic cells (MDCs) after one week of infection. In the chronic phase of disease, low levels of CD18 decreased the inflammatory Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ monocytes in the liver, and the adoptive transference of these cell to CD18low mice ameliorates the inflammatory infiltrate and fibrosis. Inflammatory Ly6Chigh monocytes differentiate and polarize in alternatively activated macrophages (AAMs), which promote tissue repair. Following this hypothesis, we confirmed that low levels of CD18 affected the expression of Il4, Chi3l3l and Arg1, which decrease AAMs in the liver. This correlated with decreased IL-10 levels. In conclusion, our data point for a fundamental role of CD18 in monocytes development and differentiation into AAMs, which promotes an efficient host response during experimental schistosomiasis.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPFaccioli, Lucia HelenaSouza, Camila de Oliveira Silva e2021-08-18info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-05112021-095928/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2021-11-23T17:03:02Zoai:teses.usp.br:tde-05112021-095928Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212021-11-23T17:03:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
dc.title.none.fl_str_mv CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
CD18 coordinates monocyte development and differentiation into alternatively activated macrophages conferring resistance to Schistosoma mansoni infection
title CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
spellingShingle CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
Souza, Camila de Oliveira Silva e
Alternatively activated macrophages
CD18
CD18
Macrófagos alternativamente ativados
Monócitos
Monocyte
Resistance
Resistência
Schistosoma mansoni
Schistosoma mansoni
title_short CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
title_full CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
title_fullStr CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
title_full_unstemmed CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
title_sort CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni
author Souza, Camila de Oliveira Silva e
author_facet Souza, Camila de Oliveira Silva e
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Faccioli, Lucia Helena
dc.contributor.author.fl_str_mv Souza, Camila de Oliveira Silva e
dc.subject.por.fl_str_mv Alternatively activated macrophages
CD18
CD18
Macrófagos alternativamente ativados
Monócitos
Monocyte
Resistance
Resistência
Schistosoma mansoni
Schistosoma mansoni
topic Alternatively activated macrophages
CD18
CD18
Macrófagos alternativamente ativados
Monócitos
Monocyte
Resistance
Resistência
Schistosoma mansoni
Schistosoma mansoni
description A esquistossomose é uma doença helmíntica negligenciada causada por vermes do gênero Schistosoma spp. Essa doença afeta principalmente comunidades pobres e rurais localizadas em regiões tropicais e subtropicais, levando a morte de ~240.000 pessoas todos os anos. Durante o ciclo biológico do parasita no hospedeiro mamífero, os esquitossômulos imaturos transitam pela vasculatura pulmonar até chegarem ao fígado onde amadurecem em vermes adultos e, posteriormente migram para as veias mesentéricas, acasalam e começam a deposição de ovos. A resposta inflamatória desencadeada durante este processo leva ao recrutamento de leucócitos que atuam pela destruição de um número significativo de cercárias no pulmão e, coordenam a formação do granuloma do tipo 2 ao redor dos ovos depositados no fígado, uma marca registrada da doença crônica. O tráfico de leucócitos para os tecidos afetados é dependente de quimiocinas e moléculas envolvidas na adesão celular. A subunidade funcional β2 integrina (CD18) é fundamental para a migração e função transendotelial de leucócitos. No entanto, o papel desempenhado pelo CD18 durante a esquistossomose experimental ainda não é claro. Procuramos resolver essa lacuna usando um modelo de camundongos que expressam baixos níveis de CD18 (CD18low), assemelhando-se, assim, a humanos com deficiência moderada de ITGB2. Deste modo, infectamos animais selvagens C57BL/6 (WT) e CD18low com cercárias de S. mansoni pela via subcutânea. A baixa expressão de CD18 levou a diminuição da taxa de sobrevivência dos animais, por aumentar a carga parasitaria, deposição de ovos nas fezes e o infiltrado inflamatório no fígado. A suscetibilidade observada nos animais CD18low foi correlacionada a falhas na monocitopoese na medula óssea. Em relação ao mecanismo molecular, CD18 afeta a transcrição de IRF8 e a expressão de CD115 na superfície dos progenitores de monócitos em proliferação (pMo), levando ao acúmulo destes progenitores e redução dos subtipos de monócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico. No pulmão, os baixos níveis de CD18 afetaram o acúmulo de monócitos intermediários Ly6Cinter, monócitos patrulheiros Ly6Clow, macrófagos (MDMs) e células dendríticas (MDCs) derivadas de monócitos após uma semana de infecção. Na fase crônica da doença, a baixa expressão de CD18 diminuiu os monócitos inflamatórios Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ no fígado, e a transferência adotiva dessas células para animais os CD18low reverteu o infiltrado inflamatório e a fibrose. Sabe-se que monócitos inflamatórios Ly6Chigh se diferenciam e polarizam em macrófagos ativados alternativamente (MAAs), os quais promovem o reparo tecidual. Seguindo essa hipótese, confirmamos que, a baixa expressão de CD18 afetou a expressão de Il4, Chi3l3l e Arg1, resultando na diminuição dos MAAs no fígado. Esses resultados se correlacionaram com a diminuição dos níveis de IL-10 no fígado. Em conclusão nossos dados mostram o papel crítico do CD18 no desenvolvimento de monócitos e na diferenciação em MAAs, que promove uma reposta eficiente do hospedeiro durante a esquistossomose experimental.
publishDate 2021
dc.date.none.fl_str_mv 2021-08-18
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-05112021-095928/
url https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-05112021-095928/
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv
dc.rights.driver.fl_str_mv Liberar o conteúdo para acesso público.
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv Liberar o conteúdo para acesso público.
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.coverage.none.fl_str_mv
dc.publisher.none.fl_str_mv Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
publisher.none.fl_str_mv Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
dc.source.none.fl_str_mv
reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
instname:Universidade de São Paulo (USP)
instacron:USP
instname_str Universidade de São Paulo (USP)
instacron_str USP
institution USP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)
repository.mail.fl_str_mv virginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.br
_version_ 1815256750772715520