Testing a dementia risk group for polymorphisms in inflammation-related genes

• Autor(a) principal: Guedes, Sandra Daniela Silva
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/18512
• topic: Doença de Alzheimer; Polimorfismos genéticos; Biomedicina molecular

A doença de Alzheimer (AD) é uma perturbação degenerativa multifatorial associada com a idade que ocorre no sistema nervoso central. Após a sua descrição inicial em 1907, numerosas teorias foram propostas para elucidar quais as principais causas associadas. A hipótese da inflamação tem sido recentemente reconhecida pela comunidade científica, uma vez que muitos estudos em modelos e doentes de Alzheimer propuseram fortes evidências da ativação do sistema imunológico e de processos inflamatórios durante o curso da doença. De facto, a acumulação de β-amilóide (Aβ) e proteína tau provocam uma resposta inflamatória cerebral como resultado do desenvolvimento patológico da AD. Atualmente, os estudos de associação genómica genética (GWAS) proporcionaram a identificação de diversas variantes genéticas que influenciam por exemplo processos inflamatórios e as vias do sistema imunitário na AD, estando as regiões polimórficas CLU rs11136000 e CR1 rs3818361 entre elas. Além disso, ambos os polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) parecem ter um papel colaborativo relativamente à eliminação de Aβ e à ativação do sistema imunitário através da estimulação do complemento. No trabalho aqui descrito, foram realizadas análises bioinformáticas de genes de risco para a AD, principalmente o CLU e o CR1. As informações obtidas foram usadas para criar uma rede de interação proteína-proteína, bem como para realizar análises de enriquecimento de Ontologia Genética. A nossa análise bioinformática indica que ambos os genes CLU e CR1 estão envolvidos numa variedade de vias de sinalização que compreendem a regulação do processo inflamatório e ativação do sistema imunológico. A expressão genética de cada alelo de risco das SNPs CLU rs11136000 e CR1 rs3818361 foi ainda avaliada em amostras de doentes “Putativos AD” e Controlos por testes de PCR e análises de sequenciação de Sanger. Adicionalmente, as frequências genotípicas e alélicas também foram determinadas com o intuito de criar um perfil genético dos grupos estudados. Os nossos resultados demostraram que no grupo de doentes “Putativos AD” analisado para a variante CLU rs11136000, o alelo de risco C apresentou maior frequência (64%) quando comparado com o grupo Controlos (40%). O grupo de Controlos apresentou uma frequência de 60% para o alelo de não-risco. Para a variante CR1 rs3818361, o alelo de risco A apresentou frequências semelhantes entre grupos, apesar do aumento da percentagem de homozigóticos de risco (6%) no grupo de doentes “Putativos AD”. Este trabalho auxilia na compreensão da relação entre estes polimorfismos genéticos e demência. Estudos adicionais devem avaliar o uso destas SNPs como ferramentas potencialmente úteis no diagnóstico da AD.