Alterações centrais e periféricas em modelo Murino para doença de Huntington: caracterização e uma nova abordagem terapêutica

• Autor(a) principal: Julliane Vasconcelos Joviano dos Santos
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/30680
• topic: Doença de Huntington; doenças neurodegenerativas; Toxina

A Doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, com efeitos devastadores que geralmente surgem na idade adulta. Clinicamente, ela é caracterizada por alterações motoras, comportamentais e declínio cognitivo. Contudo, pacientes com DH podem desenvolver também distúrbios cardiovasculares causando morte súbita (segunda causa de morte). Apesar da importância clínica, as alterações cardíacas observadas na DH ainda são pouco compreendidas. Esse projeto de tese de doutorado foi dividido em dois subprojetos. No primeiro subprojeto, utilizando-se um modelo murino para a DH (camundongos BACHD), investigamos possíveis alterações cardíacas (juntamente com o mecanismo de ação) que ainda não foram descritas. Nossos resultados mostraram variações cardíacas significativas tanto in vivo como in vitro. Os distúrbios de condução do impulso cardíaco observados foram associados com um prolongamento do potencial de ação bem como, a presença de arritmias celulares. Além disso, detectamos prejuízos na fase de relaxamento dos cardiomiócitos, o que foi corroborado com alterações no manejo intracelular de cálcio e em estruturas moleculares. O comprometimento do coração foi desencadeado por um elevado estresse oxidativo, que modulou a atividade de enzimas importantes (por exemplo a CaMKII), sendo caracterizado pela primeira vez por nosso grupo de pesquisa. No segundo subprojeto, utilizamos a isoforma Phα1β do veneno da aranha Phoneutria nigriventer como ferramenta farmacológica contra a morte neuronal em camundongos BACHD. Tratamos os camundongos com essa toxina por duas vias diferentes e analisamos seu possível potencial neuroprotetor. Observamos que a toxina promoveu melhora de parâmetros motores, o que pode estar relacionado com a preservação local do número de neurônios além da estrutura muscular, que deixou de apresentar atrofia nos animais BACHD. O mecanismo de ação dessa isoforma, por sua vez, está associado com a diminuição na liberação de glutamato e na expressão de caspase-3 em neurônios da medula espinal. Dessa forma, nesse trabalho descrevemos as alterações cardíacas do modelo BACHD, bem como descrevemos o potencial neuroprotetor da isoforma Phα1β. Os resultados obtidos desse projeto já foram publicados ou submetidos à publicação e poderão contribuir para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, fornecendo substratos para o tratamento desta doença que é muito incapacitante.