Avaliação histológica e ultra estrutural de regiões encefálicas em um modelo murinho da Doença de Huntington tratado com uma droga potencialmente neuroprotetora, CDPPB
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Data de Publicação: | 2016 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/33786 |
Resumo: | A DH é uma desordem neurodegenerativa de caráter autossômico dominante causada por uma expansão poliglutamínica na proteína Huntingtina (Htt). Pacientes com DH exibem uma perda neuronal progressiva que leva a um déficit motor, perda da função cognitiva, distúrbios psiquiátricos e morte. Uma das principais contribuições para esta morte neuronal é a excitotoxicidade causada pelo glutamato. Estudos recentes mostraram que a classe dos receptores metabotrópicos de glutamato tipo 5 (mGluR5), quando modulados pela droga 3-ciano-N-(1,3difenil-1H-pirazol-5-il)benzamida (CDPPB), tem uma ação neuroprotetora. Uma vez que a morte neuronal é um fator chave para entender a DH, neste estudo nós avaliamos nas regiões do córtex, hipocampo e cerebelo a perda celular, bem como alterações presentes nos corpos celulares do córtex cerebral e sinapses desta região e do hipocampo. Foram utilizados para o estudo camundongos WT (wild-type), BACHD (transgênicos para a DH) e BACHD tratados com CDPPB por 18 semanas. Nossos resultados evidenciam redução no número de células do córtex cerebral e no giro denteado do hipocampo dos camundongos BACHD. O número de neurônios de Purkinje se mostrou semelhante em todos os grupos experimentais. As características ultraestuturais do córtex, que demonstra células em processo degenerativo (acúmulo de corpos elétron-densos de lipofuscina e invaginação nuclear), mostraram que nos animais BACHD o aparecimento dessas estruturas era superior em relação aos animais WT, sendo que o tratamento com CDPPB reduziu parcialmente esses achados. Por fim, nós analisamos um possível comprometimento das sinapses do córtex cerebral e do hipocampo. A análise evidenciou que na área pré-sináptica, o número de vesículas/área e o número de vesículas a 200nm das zonas ativas (Z.A) mostravam-se reduzidos nos animais BACHD em relação aos WT. No entanto, o tratamento se mostrou parcialmente eficaz apenas na recuperação do número de vesículas/área. Com relação às sinapses do hipocampo, não vimos diferenças nos parâmetros acima analisados. Dessa forma, nossos dados em conjunto demonstram o papel da mutação na proteína Htt na perda celular e nas alterações sinápticas, além disso, abre novas frentes investigativas acerca da eficácia do tratamento com CDPPB, principalmente na elaboração de novos tratamentos que utilizam os moduladores alostéricos positivos (MAPs) |
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Cristina Guatimosim Fonsecahttp://lattes.cnpq.br/2725844127749734Fabiola Mara Ribeirohttp://lattes.cnpq.br/7568012626967603Jéssica Neves Andrade2020-07-14T23:20:59Z2020-07-14T23:20:59Z2016-12-14http://hdl.handle.net/1843/33786A DH é uma desordem neurodegenerativa de caráter autossômico dominante causada por uma expansão poliglutamínica na proteína Huntingtina (Htt). Pacientes com DH exibem uma perda neuronal progressiva que leva a um déficit motor, perda da função cognitiva, distúrbios psiquiátricos e morte. Uma das principais contribuições para esta morte neuronal é a excitotoxicidade causada pelo glutamato. Estudos recentes mostraram que a classe dos receptores metabotrópicos de glutamato tipo 5 (mGluR5), quando modulados pela droga 3-ciano-N-(1,3difenil-1H-pirazol-5-il)benzamida (CDPPB), tem uma ação neuroprotetora. 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Por fim, nós analisamos um possível comprometimento das sinapses do córtex cerebral e do hipocampo. A análise evidenciou que na área pré-sináptica, o número de vesículas/área e o número de vesículas a 200nm das zonas ativas (Z.A) mostravam-se reduzidos nos animais BACHD em relação aos WT. No entanto, o tratamento se mostrou parcialmente eficaz apenas na recuperação do número de vesículas/área. Com relação às sinapses do hipocampo, não vimos diferenças nos parâmetros acima analisados. Dessa forma, nossos dados em conjunto demonstram o papel da mutação na proteína Htt na perda celular e nas alterações sinápticas, além disso, abre novas frentes investigativas acerca da eficácia do tratamento com CDPPB, principalmente na elaboração de novos tratamentos que utilizam os moduladores alostéricos positivos (MAPs)Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by a polyglutamine expansion at the Huntingtin protein. Patients with HD show progressive neuronal death which leads to motor deficit, loss of cognitive functions and psychiatric alterations. One of the main causes of the neuronal loss is the excitotoxicity caused by glutamate. Recent studies show that the mGluR5 upon CDPPB modulation are neuroprotective. Once the neuronal death is a key factor to understand HD development, in this study we evaluated in the cerebral cortex, hippocampus and cerebellum, the cell loss, as well as alterations in the cell bodies of the cerebral cortex. In addition, we have analyzed the ultrastructure of the synapses at the cerebral cortex and hippocampus. We used in this study WT, BACHD and BACHD mice treated with CDPPB for 18 weeks. Our results showed a reduction in the number of cells in the cerebral cortex and in the dentate gyrus of the hippocampus from BACHD mice. The total number of Purkinje neurons were similar in both experimental groups. The ultrastructural characteristics of the cerebral cortex that characterize cells under degenerative process (accumulation of lipofuscin bodies), showed and enhancement of these structures in the BACHD mice compared to WT. The treatment with CDPPB partially reduced these findings. At last, we have evaluated a possible impairment at the synapses of the cerebral cortex and hippocampus. We found that the pre-synaptic area, the number of vesicles per area and the number of vesicles at 200nm from the active zone (A.Z) were both reduced in BACHD mice compared to WT. However, the treatment only partially reverted the number of vesicles per area. The synapses from the hippocampus were not different when compared to control. Therefore, our data show the role of the mutated Htt in cell loss and synaptic alterations, furthermore our study open new routes of investigation on the efficiency of the CDPPB treatment, especially in the creation of new treatments based on positive allosteric modulators (PAMs).CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Biologia CelularUFMGBrasilICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAShttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessBiologia CelularDoença de HuntingtonEncéfaloFármacos NeuroprotetoresBiologia CelularAvaliação histológica e ultra estrutural de regiões encefálicas em um modelo murinho da Doença de Huntington tratado com uma droga potencialmente neuroprotetora, CDPPBinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALDissertação de Mestrado_Jéssica_FINAL PD_pdf (1).pdfDissertação de Mestrado_Jéssica_FINAL PD_pdf (1).pdfapplication/pdf13381308https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33786/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado_J%c3%a9ssica_FINAL%20PD_pdf%20%281%29.pdff86aa4df5888bdb8709d5d0f7a382ffbMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33786/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33786/3/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD531843/337862020-07-14 20:20:59.943oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2020-07-14T23:20:59Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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