Síntese, estudos computacionais e avaliação da atividade antifúngica de novos heterociclos tiazóis, tiadiazóis e tiadiazolínicos.
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/65118 |
Resumo: | O número crescente de infecções fúngicas oportunistas associadas à comorbidades que comprometem a resposta imunológicas do hospedeiro e o surgimento de espécies fúngicas resistentes a fármacos consolidados na prática ambulatorial, têm contribuído para o aumentando da taxa de mortalidade de pacientes em todo mundo. Deste modo, com o objetvo de encontrar novas opções terapêuticas, derivados tiazolilhidrazonas e tiadiazóis com potencial atividade antifúngica foram planejados e sintetizados no presente trabalho. Além disso, modelos de HQSAR foram construídos com intuito de compreender a relação estrutura-atividade dessa classe de compostos e auxiliar no planejamento de novas substâncias com elevada probabilidade de sucesso terapêutico, sendo os modelos 2q, 58p e 87t identificados com as melhores capacidades preditivas. A síntese dos heterociclos ocorreu mediante reação de condensação entre aldeídos e cetonas com a tiossemicarbazida, seguida de reação de ciclização intermolecular entre a tiossemicarbazona correspondente com um dos seguintes reagentes: α-bromo-acetofenonas, 4-cloroacetoacetato de etila, 2-cloroacetoacetato de etila ou anidrido acético. Os heterociclos obtidos foram avaliados in vitro contra Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. auris, Cryptococcus neoformans e C. gatti. As tiazolilhidrazonas 2a–2d, 2l–2q e 3d se destacaram por apresentarem amplo espectro de ação e alta potência, sendo a substância 3d mais ativa que o fluconazol contra todas as espécies de fungos testadas. |
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Além disso, modelos de HQSAR foram construídos com intuito de compreender a relação estrutura-atividade dessa classe de compostos e auxiliar no planejamento de novas substâncias com elevada probabilidade de sucesso terapêutico, sendo os modelos 2q, 58p e 87t identificados com as melhores capacidades preditivas. A síntese dos heterociclos ocorreu mediante reação de condensação entre aldeídos e cetonas com a tiossemicarbazida, seguida de reação de ciclização intermolecular entre a tiossemicarbazona correspondente com um dos seguintes reagentes: α-bromo-acetofenonas, 4-cloroacetoacetato de etila, 2-cloroacetoacetato de etila ou anidrido acético. Os heterociclos obtidos foram avaliados in vitro contra Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. auris, Cryptococcus neoformans e C. gatti. As tiazolilhidrazonas 2a–2d, 2l–2q e 3d se destacaram por apresentarem amplo espectro de ação e alta potência, sendo a substância 3d mais ativa que o fluconazol contra todas as espécies de fungos testadas.The growing number of opportunistic fungal infections associated with comorbidities that compromise the immunological host defenses, and the emergence of resistance to antifungal drug consolidated in clinical practice, have contributed to the increase in the mortality rate of patients worldwide. Thus, with the aim of finding new therapeutic options for the treatment of fungal infections, novel thiazolylhydrazone and thiadiazole derivatives were designed and synthesized. In addition, HQSAR models were built in order to understand the structure-activity relationship of this class of compounds and to assist in the design of new substances with a high probability of therapeutic success, with the 2q, 58p and 87t models identified with the best predictive capabilities. The synthesis of the heterocycles occurred through a condensation reaction between aldehydes and ketones with thiosemicarbazide, followed by an intermolecular cyclization reaction between the corresponding thiosemicarbazone with one of the following reagents: α-bromo-acetophenones, ethyl-4-chloroacetoacetate, ethyl-2-chloroacetoacetate or acetic anhydride. The obtained heterocycles were evaluated in vitro against fungal species of Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. auris, Cryptococcus neoformans and C. gatti. The thiazolylhydrazones 2a–2d, 2l–2q and 3d stood up for having a broad spectrum of action and high potency, being the substance 3d more active than fluconazole against all fungal species tested.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUFMGBrasilFARMACIA - FACULDADE DE FARMACIAPrograma Institucional de Internacionalização – CAPES - PrInthttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessHeterociclosTiazolilhidrazonasTiadiazolHQSARAntifúngicosSíntese, estudos computacionais e avaliação da atividade antifúngica de novos heterociclos tiazóis, tiadiazóis e tiadiazolínicos.Synthesis, computational studies and evaluation of the antifungal activity of new thiazole, thiadiazole and thiadiazoline heterocycles.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALDissertação.pdfDissertação.pdfSíntese, estudos computacionais e avaliação da atividade antifúngica de novos heterociclos tiazóis, tiadiazóis e tiadiazolínicosapplication/pdf8576455https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65118/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o.pdfcf2255c083befbb502a62b770138137dMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65118/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65118/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/651182024-03-04 12:44:46.368oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2024-03-04T15:44:46Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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