Análise das alterações imunológicas nas fases iniciais da doença hepática gordurosa: busca por alternativas para diagnóstico precoce e tratamentos individualizados

• Autor(a) principal: Ariane Barros Diniz
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/32397
• topic: NAFLD; Esteatose hepática; Sistema imune; Dieta; Metabolismo; Imagem in vivo; Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica; Fígado Gorduroso; Sistema Imunitário; Dieta; Metabolismo

A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é uma das doenças crônicas mais frequentes no mundo. As limitações na compreensão de sua patogênese, especialmente nos estágios iniciais, impedem o desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico mais eficazes e de novos tratamentos. No presente trabalho, mapeamos as alterações imunológicas no fígado durante os estágios iniciais da NAFLD em camundongos e em seres humanos, e propusemos um novo modelo animal de esteatose hepática inicial, que pode servir como uma plataforma para impulsionar os avanços no diagnóstico rápido e precoce auxiliando também nos métodos terapêuticos. Para tal, biópsias hepáticas de pacientes diagnosticados com NAFLD branda, foram coletadas para desenvolvimento de um perfil de expressão gênica, e camundongos foram alimentados com dieta high fat por curtos períodos para mimetizar a esteatose inicial. A resposta imune do fígado em camundongos foi investigada detalhadamente usando uma combinação de imagem intravital confocal, expressão gênica, isolamento celular, citometria de fluxo e ensaios de transplante de medula óssea. Sendo assim, foi possível observar grandes alterações imunológicas em humanos e camundongos nas fases iniciais da esteatose hepática. Em camundongos, essas alterações aumentaram significativamente a taxa de mortalidade por lesão hepática aguda induzida por drogas e também predispuseram os animais a infecções bacterianas. Além disso, a deleção de TLR4 tanto nas células imunológicas do fígado quanto nos hepatócitos reduziu a tolerância hepática, especialmente nas células de Kupffer, nos momentos iniciais de ingestão da dieta high fat. Dessa forma, concluímos que o sistema imunológico do fígado é capaz de sentir de maneira precoce o acúmulo de gordura hepático, gerando uma resposta bifásica ao consumo de dieta rica em gordura. Observamos ainda que as células do fígado parecem estar sendo primadas por ligantes de TLR4, o que confere ao fígado uma tolerância imunológica nas fases iniciais mas que a manutenção do insulto dietético pode levar a uma hiper-responsividade a lesões hepáticas agudas e a uma inabilidade em controlar infecções bacterianas.