Efeito dos moduladores alostéricos positivos do receptor metabotrópico de glutamato 5, CDPPB e VU0409551, em camundongos modelo da doença de Huntington
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2017 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B49JJZ |
Resumo: | A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, hereditária e progressiva que evolui inevitavelmente para a morte. O glutamato possui um papel importante em uma ampla gama de funções no sistema nervoso central, ativando tanto receptores ionotrópicos quanto receptores metabotrópicos (mGluRs). O mGluR5, em especial, é um alvo potencial para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para uma série de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, bem como para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como é o caso da Doença de Huntington. Estudos anteriores mostraram que os moduladores alostéricos positivos para o mGluR5 são eficazes em reduzir a morte neuronal induzida pelo insulto de glutamato, bem como ativar vias de neuroproteção como ERK1/2 e AKT in vitro. Assim, o objetivo desse trabalho foi determinar se os MAPs, CDPPB e VU0409551, seriam capazes de promover neuroproteção in vivo e melhorar o déficit de memória característico da DH. Nossos resultados demonstraram que o tratamento crônico com CDPPB é capaz de melhorar os sinais patológicos e fenotípicos da DH exibidos pelos camundongos BACHD por promover o aumento dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e AKT, de aumentar a expressão do mRNA de BDNF, reduzir a formação de agregados tóxicos da HTT mutada e a morte neuronal, além de melhorar os déficits de memória e motores apresentados por camundongos BACHD. O tratamento sub-crônico com VU0409551 foi capaz de reverter o déficit de memória em camundongos BACHD, estabilizando o mGluR5 na membrana celular e promovendo o aumento da ativação de vias de sinalização importantes para a plasticidade sináptica, levando a um aumento da densidade e da maturação das espinhas dendríticas. |
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Fabiola Mara RibeiroJuliana Guimaraes Doria2019-08-14T22:26:57Z2019-08-14T22:26:57Z2017-09-01http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B49JJZA doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, hereditária e progressiva que evolui inevitavelmente para a morte. O glutamato possui um papel importante em uma ampla gama de funções no sistema nervoso central, ativando tanto receptores ionotrópicos quanto receptores metabotrópicos (mGluRs). O mGluR5, em especial, é um alvo potencial para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para uma série de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, bem como para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como é o caso da Doença de Huntington. Estudos anteriores mostraram que os moduladores alostéricos positivos para o mGluR5 são eficazes em reduzir a morte neuronal induzida pelo insulto de glutamato, bem como ativar vias de neuroproteção como ERK1/2 e AKT in vitro. Assim, o objetivo desse trabalho foi determinar se os MAPs, CDPPB e VU0409551, seriam capazes de promover neuroproteção in vivo e melhorar o déficit de memória característico da DH. Nossos resultados demonstraram que o tratamento crônico com CDPPB é capaz de melhorar os sinais patológicos e fenotípicos da DH exibidos pelos camundongos BACHD por promover o aumento dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e AKT, de aumentar a expressão do mRNA de BDNF, reduzir a formação de agregados tóxicos da HTT mutada e a morte neuronal, além de melhorar os déficits de memória e motores apresentados por camundongos BACHD. O tratamento sub-crônico com VU0409551 foi capaz de reverter o déficit de memória em camundongos BACHD, estabilizando o mGluR5 na membrana celular e promovendo o aumento da ativação de vias de sinalização importantes para a plasticidade sináptica, levando a um aumento da densidade e da maturação das espinhas dendríticas.Huntington's disease (DH) is a hereditary and progressive neurodegenerative disorder that inevitably leads to death. Glutamate plays an important role in a wide variety of functions in the central nervous system by activating ionotropic and metabotropic glutamate receptors (mGluRs). mGluR5 in particular has potential as a target for the development of new therapeutic agents to treat a wide range of neurological and psychiatric disorders, as well as neurodegenerative disease, such as HD. Previous studies have shown that mGluR5 positive allosteric modulators are effective in reducing neuronal cell death triggered by glutamate insult, as well as in activating neuroprotective pathways, such as ERK1/2 and AKT in vitro. The main goal of this study was to determine whether CDPPB and VU0409551 would be able to promote neuroprotection in vivo and rescue the memory deficit that takes place in HD. Our results demonstrate that CDPPB treatment improves the pathological and phenotypic signs exhibited by a mouse model of HD, the BACHD. CDPPB treatment increased the phosphorylation levels of ERK1/2 and AKT, enhanced the expression of BDNF, reduced the formation of toxic aggregates of the mutated huntingtin protein (HTT) and decreased neuronal cell loss in BACHD animals. Moreover, behavioral studies have shown that CDPPB chronic treatment improved BACHD mice motor and cognitive deficits. VU0409551 subchronic treatment was effective to reverse the memory deficit exhibited by BACHD mice and to improve parameters related to synaptic plasticity, stabilizing mGluR5 at the cell surface and stimulating cell signaling pathways important for synaptic plasticity and promoting increased density and maturation of the dendritic spines.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGReceptor de Glutamato Metabotrópico 5 NeurociênciasNeuroplastiaDoença de HuntingtonBACHDCDPPBVU0409551NeurodegeneraçãoDoença de HuntingtonPlasticidade SinápticamGluR5Efeito dos moduladores alostéricos positivos do receptor metabotrópico de glutamato 5, CDPPB e VU0409551, em camundongos modelo da doença de Huntingtoninfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_juliana_guimaraes_doria.pdfapplication/pdf19792585https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-B49JJZ/1/tese_juliana_guimaraes_doria.pdfe3c54b7172037f43c739a3cccca06dbcMD51TEXTtese_juliana_guimaraes_doria.pdf.txttese_juliana_guimaraes_doria.pdf.txtExtracted texttext/plain189444https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-B49JJZ/2/tese_juliana_guimaraes_doria.pdf.txt7d617d00be9fabdf257fdaee2a07e498MD521843/BUOS-B49JJZ2019-11-14 18:17:08.559oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUOS-B49JJZRepositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T21:17:08Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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