Pesquisa de alterações genéticas em pacientes com Transtorno do Espectro Autista (TEA) em uma amostra de Minas Gerais, Brasil: uma avaliação genético-molecular

• Autor(a) principal: Michele da Silva Gonçalves
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/52138
• topic: Autismo; TEA; FMR1; Alterações cromossômicas; MLPA; Transtorno autístico; Transtorno do Espectro Autista/etiologia; Transtornos Cromossômicos; Variação Biológica da População; Síndrome do Cromossomo X Frágil; Estudos Transversais; Humanos; Dissertação Acadêmica

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por comprometimento da interação social e da comunicação, associado a comportamentos repetitivos e estereotipias. O TEA apresenta um amplo espectro de variação fenotípica, quando se considera grau de comprometimento e limitações impostas ao afetado e sua família. Além disto, comorbidades são frequentes, como epilepsia, distúrbios de fala e linguagem e deficiência intelectual. Algumas formas se caracterizam por regressão comportamental. A condição é multifatorial, com diversas causas já identificadas, como exposição à poluentes, infecções na gestação, doenças maternas. Causas genéticas são identificadas em uma fração dos pacientes, incluindo alterações cromossômicas (trissomias e translocações), alterações submicroscópicas (microdeleções e microduplicações) e distúrbios monogênicos (síndrome do X Frágil, entre muitos outros). Ao longo das últimas décadas, a frequência de TEA tem aumentado, atingido 1 a 2% em diversas populações. Este aumento de frequência tem justificado diversos estudos sistemáticos, buscando caracterizar a contribuição dos diversos tipos de etiologias em diferentes populações. A pesquisa e a identificação de anomalias genéticas podem contribuir para uma melhoria no fluxo de diagnóstico e potencialmente influenciar abordagens terapêuticas. Nenhum estudo semelhante foi conduzido na população do estado de Minas Gerais. O objetivo deste estudo foi investigar a contribuição de alguns distúrbios genéticos para a etiologia do TEA em uma amostra de pacientes de um serviço de psiquiatria infantil em acompanhamento regular em hospital terciário de Minas Gerais. Trata-se portanto de estudo transversal com amostra de conveniência. O diagnóstico de TEA foi realizado por psiquiatra infantil com base em critérios clínicos do DSM-IV/V e CID-10. Dados clínicos e demográficos foram obtidos através de pesquisa do prontuário e entrevistas estruturadas com os pais ou responsáveis. Os testes genéticos foram realizados de forma escalonada na seguinte ordem: cariótipo, triagem para mutações expansivas em FMR1 (Síndrome do X frágil) e detecção de microdeleções e microduplicações específicas usando-se os kits SALSA MLPA P245-B1 e SALSA MLPA P343-C2. No cariótipo com bandamento G foram analisadas no mínimo 20 células, na resolução de 400 a 450 bandas. A pesquisa molecular da Síndrome de X frágil foi baseada na determinação do número de repetições CGG no gene FMR1. Na pesquisa de deleções e duplicações, foram usados os kits SALSA MLPA P245-B1, para triagem de síndromes genéticas que podem estar associadas ao TEA, e o kit de SALSA MLPA P343-C2, para avaliar regiões cromossômicas relacionadas especificamente ao TEA. Foram analisadas 65 amostras de crianças e adolescentes de 2 a 17 anos (idade média 10±3,21 anos), sendo 80% do sexo masculino. A idade gestacional média foi 38±2,86 semanas, sendo 13,8% prematuros e 10,9% com baixo peso ao nascimento. Outros achados clínicos mais frequentes foram história de sofrimento fetal, icterícia neonatal e epilepsia. A idade média materna ao nascimento foi de 29±8,62 anos. Pré-eclâmpsia foi relatada na gestação de nove pacientes (13,8%) e diabetes gestacional em três. A frequência de pré-eclâmpsia em nossa amostra foi maior do que a da população geral, condição já associada a risco aumentado de autismo. Dismorfismo, detectados por análise de fotografias, estiveram presentes em 25 (40%) de 62 pacientes. Não foram detectadas alterações numéricas e estruturais ao cariótipo. Um (1,5%) de 65 pacientes apresentou Síndrome do X frágil. Dois pacientes tiveram diagnóstico molecular estabelecido com o kit SALSA MLPA P245-B1, uma deleção em 15q24, presente em uma paciente do sexo masculino, e uma outra deleção em 22q13, presente em um paciente do sexo feminino. Esta última alteração foi também detectada pelo kit SALSA MLPA P343-C2. Além disso, foram dois resultados duvidosos foram obtidos com o kit SALSA MLPA P245-B1, que vão requerer investigações subsequentes. Desta forma, a taxa de detecção global com os testes genéticos usados aqui foi de 3:49, 6,1% (IC-95%, 2,1-17%). A frequência de diagnóstico molecular estabelecidos com esta abordagem reforça a necessidade de se investigar diagnóstico etiológico em pacientes com TEA. Os métodos usados permitem avaliar apenas regiões específicas do genoma. Este estudo de ser continuado e complementado com métodos mais abrangentes, como aCGH e exoma.