Influência do mGluR5 e da proteína huntingtina mutante na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica

• Autor(a) principal: Jéssica Mabelle de Souza
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/34484
• topic: Doença de Huntington; Huntingtina; mGluR5; CREB; REST; Expressão gênica; Doença de Huntington; Proteína huntingtina; Receptor de glutamato metabotrópico 5; Proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico; Expressão gênica

A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa autossômica causada por uma expansão de poliglutaminas ( > 35 repetições) na região amino-terminal da proteína huntingtina (htt). A htt possui a capacidade de se ligar a vários fatores de transcrição, como o CREB e o REST. Essas interações estão frequentemente alteradas na presença da huntingtina mutante (mhtt). Uma alteração importante nos mecanismos celulares promovida pela mhtt são as modificações da sinalização celular ativadas via receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 (mGluR5). O mGluR5 exerce um papel dinâmico no controle da expressão gênica, já que regula a atividade de vários fatores de transcrição. Logo, o objetivo desse estudo foi investigar as alterações na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica promovidas pelo mGluR5 e pela proteína huntingtina mutante através do knockout do mGluR5 em um modelo murino da doença de Huntington, o BACHD. Nossos resultados demonstraram que os animais mGluR5 knockout apresentaram uma menor expressão de REST. Entretanto, a expressão dos alvos desse repressor gênico sofreram influência não só do mGluR5, mas também da mhtt, uma vez que os animais BACHD exibiram uma redução da expressão, enquanto que os animais mGluR5-/- e BACHD/mGluR5-/- um aumento. Além disso, vimos que a ativação do CREB e a expressão de seus alvos estavam reduzidas nos animais mGluR5 knockout, expressando ou a htt selvagem ou a mhtt. Nossos resultados também sugerem um comprometimento da plasticidade sináptica e do número de terminais sinápticos nos animais BACHD/mGluR5-/-, já que esses animais apresentaram uma diminuição da expressão de genes utilizados como marcadores dos terminais pré- e pós-sináptico, como a sintaxina e a PSD95, respectivamente. Como conclusão, esse trabalho demonstra a influência do mGluR5 e da mhtt na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica. Também evidencia-se a interferência dominante do mGluR5 na expressão dos genes analisados, uma vez que o animal BACHD/mGluR5-/- segue o perfil de expressão da linhagem mGluR5-/-. Ademais, destaca-se o papel do mGluR5 na expressão de REST, algo que ainda não havia sido relatado. Logo, futuros experimentos serão necessários para elucidar os mecanismos subjacentes às alterações observadas nos camundongos BACHD/ mGluR5-/-.